HOME > メンバー > 事業推進担当者 > 祖父江 元


祖父江 元 Gen Sobue名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学・教授・医学博士


専門分野

神経内科学

略歴

1975年 3月
名古屋大学医学部卒業
1975年 4月
名古屋第一赤十字病院臨床研修医
1981年 3月
名古屋大学大学院 医学研究科修了
1981年 4月
名古屋大学医学部医員(第一内科)
1981年 10月
愛知医科大学第四内科講師
1982年 7月
米国ペンシルベニア大学留学 Research fellow, Dept. of Neurology
1991年 2月
愛知医科大学第四内科助教授
1995年 4月
名古屋大学医学部神経内科教授
2000年 4月
名古屋大学大学院医学系研究科教授
2009年4月−2011年3月
名古屋大学大学院医学系研究科研究科長

研究課題名

神経変性疾患の病態解明と治療法開発

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的

成人発症の運動ニューロン疾患である球脊髄性筋萎縮症(SBMA)と筋萎縮性側索硬化症(ALS)はいずれも難治性かつ予後不良な神経変性疾患であり、有効な治療法はこれまでのところ確立されていない。いずれも異常な蛋白質の蓄積が神経細胞に対する毒性を発揮し、これが転写障害や軸索輸送障害などの運動ニューロンの機能障害を起こしていることが明らかになっている。SBMAは、アンドロゲンレセプター(AR)遺伝子の第1エキソン内にあるCAGリピートの延長に起因する緩徐進行性の下位運動ニューロン疾患であり、四肢近位部の筋力低下・筋萎縮と球麻痺を主症状とする。患者は男性のみであり、女性保因者は通常無症状である。異常ARの核内移行を抑止するleuprorelinによる抗アンドロゲン療法は高い病態抑止効果を有し、SBMA患者に対する全国規模の治験が行われている。この抗アンドロゲン療法はSBMAには有効な治療法であるが、他の神経変性疾患には応用不可能であり、他の神経変性疾患へも応用可能な治療法の開発を目的に実験を行った。一方、ALSの病態に関する研究は、遺伝性ALSの原因遺伝子のひとつであるSOD1を中心に進められているが、患者の90%を占める孤発性ALSの病態に関する知見は極めて乏しい。近年は、TDP-43などの新たな原因蛋白質が見いだされ、病態との関連が強く指摘されている。そこで本研究では、TDP-43のノックアウトマウスを作成してALSの病態メカニズムを探った。

B. 研究成果

miRNAは、細胞内に存在する長さ20から25塩基ほどの1本鎖RNAで、他の遺伝子の発現を調節する機能を有すると考えられているncRNAの一種である。その機能は遺伝子発現の抑制にあると考えられている。miRNA は一部のmRNA(大抵は3'側非翻訳領域)に相補的な配列を有し、このmRNAとmiRNAとの結合により、RNA干渉のようにmRNAの分解を引き起こす。CAGリピートが異常延長したヒト変異ARを発現するトランスジェニックマウスモデル(SBMA-Tg)を使用して、SBMAのモデルに対するmiR-196a高発現の効果を検討したところ、miR-196aを過剰発現させるAAVベクターをSBMA-Tgに投与すると、ARもターゲットとするRNA結合蛋白質であるCELF2の発現が低下して、変異ARのmRNA発現量が低下した。AR mRNA発現量の減少によって、SBMA-Tgの表現型および病理所見も改善した。

SBMA患者への、第3相試験ではリュープロレリン酢酸塩がSBMAの病態の根幹である異常アンドロゲン受容体の核内集積を抑制することが示され、本研究では本剤の有効性と安全性を検証することを目的としたプラセボ対照二重盲検比較試験が実施された。被験者にはリュープロレリン酢酸塩(L群)もしくはプラセボ(P群)を12週毎に48週間投薬された。199名の患者に投薬が行われた。48週時点での咽頭部バリウム残留率の変化量はL群で−5.1%、P群で0.2%であった(p=0.063)。発症10年未満の群でサブ解析を行ったところ、咽頭部バリウム残留率の変化量はL群で−6.4%、P群で3.4%となり、有意な変化を示した(p=0.009)。以上より、罹病期間がリュープロレリン酢酸塩の効果に影響を及ぼすことが示唆された。今後、介入効果を鋭敏に反映する評価指標を用いた検討が必要と考えられた。 

TDP-43はALSやFTLD-TDPの変性ニューロンにおいて、本来存在する核から消失し細胞質内に凝集体として存在している。さらに、異常構造物としてのTDP-43は過剰にリン酸化され、ユビキチン化、断片化している。この局在変化や翻訳後修飾がどのように病態に関係しているのかよく解っていない。そこで我々はTDP-43のノックアウトマウスを作成してALSの病態メカニズムを探った。TDP-43ノックアウトマウスは60週齢より進行性の体重減少や運動機能障害を示し、TDP-43がノックアウトされた脊髄運動ニューロンでは、神経細胞の萎縮と前根の大径有髄線維密度が低下していた。骨格筋もgrouped atrophy やneuromuscular junction での脱神経所見を認めた。これらの変性組織ではオートファジーが活性化していた。これらの結果は、ALSを始めとするTDP-43の病理学的異常を生じる疾患の病態を理解する上で重要な結果と考えられる。

主要研究業績

  1. Miyazaki Y, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Jiang YM, Huang Z, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Tanaka F, Muramatsu S, Sobue G: Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2. Nat Med, in press (2012)
  2. Tanaka F, Ikenaka K, Yamamoto M, Sobue G: Neuropathology and omics in motor neuron diseases. Neuropathology, in press (2012)
  3. Hama T, Hirayama M, Hara T, Nakamura T, Atsuta N, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G: Discrimination of spinal and bulbar muscular atrophy from amyotrophic lateral sclerosis using sensory nerve action potentials. Muscle Nerve, 45, 169-174 (2012)
  4. Katsuno M, Tanaka F, Sobue G: Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 83, 329-335 (2012)
  5. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G: Molecular pathophysiology and disease-modifying therapies for spinal and bulbar muscular atrophy. Arch Neurol, 69, 436-440 (2012)
  6. Hashizume A, Watanabe H, Matsuo K, Katsuno M, Tanaka F, Nagatani T, Sobue G: Endoscopic third ventriculotomy improves Parkinsonism following a ventriculo-peritoneal shunt in a patient with non communicating hydrocephalus secondary to idiopathic aqueduct stenosis. J Neurol Sci, 309, 148-150 (2011)
  7. Hoshino T, Murao N, Namba T, Takehara M, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Matsushima T, Suzuki T, Mizushima T: Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice. J Neurosci, 31, 5225-5234 (2011)
  8. Iida A, Takahashi A, Kubo M, Saito S, Hosono N, Ohnishi Y, Kiyotani K, Mushiroda T, Nakajima M, Ozaki K, Tanaka T, Tsunoda T, Oshima S, Sano M, Kamei T, Tokuda T, Aoki M, Hasegawa K, Mizoguchi K, Morita M, Takahashi Y, Katsuno M, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Kaji R, Nakano I, Kamatani N, Tsuji S, Sobue G, Nakamura Y, Ikegawa S: A functional variant in ZNF512B is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis in Japanese. Hum Mol Genet, 20, 3684-3692 (2011)
  9. Morozumi S, Koike H, Tomita M, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Hattori N, Tanaka F, Sobue G: Spatial distribution of nerve fiber pathology and vasculitis in microscopic polyangiitis-associated neuropathy. J Neuropathol Exp Neurol, 70, 340-348 (2011)
  10. Takeuchi H, Mizoguchi H, Doi Y, Jin S, Noda M, Liang J, Li H, Zhou Y, Mori R, Yasuoka S, Li E, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Sato J, Yamanaka K, Sobue G, Mizuno T, Suzumura A: Blockade of gap junction hemichannel suppresses disease progression in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease. PLoS One, 6, e21108 (2011)
  11. Yu Z, Wang AM, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Yue Z, Robins DM, Lieberman AP: Macroautophagy is regulated by the UPR-mediator CHOP and accentuates the phenotype of SBMA mice. PLoS Genet, 7, e1002321 (2011)
  12. Sone J, Tanaka F, Koike H, Inukai A, Katsuno M, Yoshida M, Watanabe H and Sobue G: Skin biopsy is useful for the antemortem diagnosis of neuronal intranuclear inclusion disease. Neurology, 76, 1372-1376 (2011)
  13. Senda J, Kato S, Kaga T, Ito M, Atsuta N, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Naganawa S and Sobue G: Progressive and widespread brain damage in ALS: MRI voxel-based morphometry and diffusion tensor imaging study. Amyotroph Lateral Scler, 12, 59-69 (2011)
  14. Miyazaki Y, Koike H, Ito M, Atsuta N, Watanabe H, Katsuno M, Kusunoki S and Sobue G: Acute superficial sensory neuropathy with generalized anhidrosis, anosmia, and ageusia. Muscle Nerve, 43, 286-288 (2011)
  15. Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F and Sobue G: Transforming growth factor-beta signaling in motor neuron diseases. Curr Mol Med, 11, 48-56 (2011)
  16. Iida A, Takahashi A, Deng M, Zhang Y, Wang J, Atsuta N, Tanaka F, Kamei T, Sano M, Oshima S, Tokuda T, Morita M, Akimoto C, Nakajima M, Kubo M, Kamatani N, Nakano I, Sobue G, Nakamura Y, Fan D and Ikegawa S: Replication analysis of SNPs on 9p21.2 and 19p13.3 with amyotrophic lateral sclerosis in East Asians. Neurobiol Aging, 32, 757 e713-754 (2011)
  17. Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Uchida K, Hama T, Hara T, Niimi Y, Ito M, Ohno K and Sobue G: Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine correlate with hallucinations rather than motor symptoms in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 17, 46-49 (2011)
  18. Hashizume A, Koike H, Kawagashira Y, Banno H, Suzuki K, Ito M, Katsuno M, Watanabe H, Tanaka F, Naganawa S, Kaneko R, Ishii A and Sobue G: Central nervous system involvement in n-hexane polyneuropathy demonstrated by MRI and proton MR spectroscopy. Clin Neurol Neurosurg, (2011)
  19. Banno H, Katsuno M, Suzuki K and Sobue G: Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy. Lancet Neurol, 10, 113-115 (2011)
  20. Yamashita F, Hirayama M, Nakamura T, Takamori M, Hori N, Uchida K, Hama T and Sobue G: Pupillary autonomic dysfunction in multiple system atrophy and Parkinson's disease: an assessment by eye-drop tests. Clin Auton Res, 20, 191-197 (2010)
  21. Watanabe H, Ito M, Fukatsu H, Senda J, Atsuta N, Kaga T, Kato S, Katsuno M, Tanaka F, Hirayama M, Naganawa S and Sobue G: Putaminal magnetic resonance imaging features at various magnetic field strengths in multiple system atrophy. Mov Disord, 25, 1916-1923 (2010)
  22. Ukai K, Matsuo K, Nakamura R, Sobue G, Kosaka K, Shibayama H, Iritani S, Ishihara R and Ozaki N: A case of dementia with Lewy bodies that temporarily showed symptoms similar to Creutzfeldt-Jakob disease. Psychogeriatrics, 10, 201-205 (2010)
  23. Tomita M, Watanabe H, Morozumi S, Kawagashira Y, Iijima M, Nakamura T, Katsuno M, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Kusunoki S and Sobue G: Pyramidal tract involvement in Guillain-Barre syndrome associated with anti-GM1 antibody. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 81, 583-585 (2010)
  24. Takazawa T, Ikeda K, Hirayama T, Kawabe K, Nakamura Y, Ito H, Kano O, Yoshii Y, Tanaka F, Sobue G and Iwasaki Y: Familial amyotrophic lateral sclerosis with a novel G85S mutation of superoxide dismutase 1 gene: clinical features of lower motor neuron disease. Intern Med, 49, 183-186 (2010)
  25. Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F and Sobue G: The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 81, 567-571 (2010)
  26. Sone J, Niwa J, Kawai K, Ishigaki S, Yamada S, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M and Sobue G: Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci Res, 88, 123-135 (2010)

  27. Senda J, Ito M, Atsuta N, Watanabe H, Hattori N, Kawai H and Sobue G: Paradoxical brain embolism induced by Mycoplasma pneumoniae infection with deep venous thrombus. Intern Med, 49, 2003-2005 (2010)
  28. Ohgami N, Ida-Eto M, Shimotake T, Sakashita N, Sone M, Nakashima T, Tabuchi K, Hoshino T, Shimada A, Tsuzuki T, Yamamoto M, Sobue G, Jijiwa M, Asai N, Hara A, Takahashi M and Kato M: c-Ret-mediated hearing loss in mice with Hirschsprung disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 107, 13051-13056 (2010)
  29. Nakamura T, Hirayama M, Yamashita F, Uchida K, Hama T, Watanabe H and Sobue G: Lowered cardiac sympathetic nerve performance in response to exercise in Parkinson's disease. Mov Disord, 25, 1183-1189 (2010)
  30. Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT and Monks DA: Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of Kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. PLoS One, 5, e12922 (2010)
  31. Matsuda M, Hoshino T, Yamashita Y, Tanaka K, Maji D, Sato K, Adachi H, Sobue G, Ihn H, Funasaka Y and Mizushima T: Prevention of UVB radiation-induced epidermal damage by expression of heat shock protein 70. J Biol Chem, 285, 5848-5858 (2010)
  32. Koike H and Sobue G: Expanding the concept of inflammatory neuropathies. Brain, 133, 2848-2851 (2010)
  33. Koike H, Koyano S, Morozumi S, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Hattori N, Vernino S and Sobue G: Slowly progressive autonomic neuropathy with antiganglionic acetylcholine receptor antibody. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 81, 586-587 (2010)
  34. Koike H, Kiuchi T, Iijima M, Ueda M, Ando Y, Morozumi S, Tomita M, Kawagashira Y, Watanabe H, Katsuno M, Shimoyama Y, Okazaki Y, Kamei H and Sobue G: Systemic but asymptomatic transthyretin amyloidosis 8 years after domino liver transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2010)
  35. Koike H, Atsuta N, Adachi H, Iijima M, Katsuno M, Yasuda T, Fukada Y, Yasui K, Nakashima K, Horiuchi M, Shiomi K, Fukui K, Takashima S, Morita Y, Kuniyoshi K, Hasegawa Y, Toribe Y, Kajiura M, Takeshita S, Mukai E and Sobue G: Clinicopathological features of acute autonomic and sensory neuropathy. Brain, 133, 2881-2896 (2010)
  36. Kawagashira Y, Watanabe H, Morozumi S, Iijima I, Koike H, Hattori N and Sobue G: Differential response to intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy among multifocal and polyneuropathy types of painful diabetic neuropathy. J Clin Neurosci, 17, 1003-1008 (2010)
  37. Kawagashira Y, Kondo N, Atsuta N, Iijima M, Koike H, Katsuno M, Tanaka F, Kusunoki S and Sobue G: IgM MGUS anti-MAG neuropathy with predominant muscle weakness and extensive muscle atrophy. Muscle Nerve, 42, 433-435 (2010)
  38. Kawagashira Y, Koike H, Tomita M, Morozumi S, Iijima M, Nakamura T, Katsuno M, Tanaka F and Sobue G: Morphological progression of myelin abnormalities in IgM-monoclonal gammopathy of undetermined significance anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. J Neuropathol Exp Neurol, 69, 1143-1157 (2010)
  39. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F and Sobue G: Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 9, 875-884 (2010)
  40. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F and Sobue G: Clinical features and molecular mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). Adv Exp Med Biol, 685, 64-74 (2010)
  41. Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F and Sobue G: Disrupted transforming growth factor-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurosci, 30, 5702-5712 (2010)
  42. Kato T, Emi M, Sato H, Arawaka S, Wada M, Kawanami T, Katagiri T, Tsuburaya K, Toyoshima I, Tanaka F, Sobue G and Matsubara K: Segmental copy-number gain within the region of isopentenyl diphosphate isomerase genes in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun, 402, 438-442 (2010)
  43. Katada E, Nakamura T, Watanabe H, Matsukawa N, Ojika K and Sobue G: [Lambert-Eaton myasthenic syndrome associated with pulmonary squamous cell carcinoma and circulating anti-P/Q-type voltage-gated calcium channel antibody]. Rinsho Shinkeigaku, 50, 17-19 (2010)
  44. Hoshino T, Matsuda M, Yamashita Y, Takehara M, Fukuya M, Mineda K, Maji D, Ihn H, Adachi H, Sobue G, Funasaka Y and Mizushima T: Suppression of melanin production by expression of HSP70. J Biol Chem, 285, 13254-13263 (2010)
  45. Collins MP, Dyck PJ, Gronseth GS, Guillevin L, Hadden RD, Heuss D, Leger JM, Notermans NC, Pollard JD, Said G, Sobue G, Vrancken AF and Kissel JT: Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. J Peripher Nerv Syst, 15, 176-184 (2010)
  46. Palazzolo I et al. Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron, 63, 316-328 (2009)
  47. Iguchi Y et al. TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases. J Biol Chem, 284, 22059-22066 (2009)
  48. Katsuno M et al. Getting a handle on Huntington's disease: the case for cholesterol. Nature Med, 15, 253-254 (2009)
  49. Tokui K et al. 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse. Hum Mol Genet, 18, 898-910 (2009)
  50. Banno H et al. Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. Ann Neurol, 65, 140-150 (2009)
  51. Okada Y et al. Spatio-temporal recapitulation of central nervous system development by murine ES cell-derived neural stem/progenitor cells. Stem Cells, 26, 3086-3098 (2008)
  52. Yang Z et al. ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor. Nature Med, 13: 348-353 (2007)
  53. Adachi H et al. CHIP overexpression reduces mutant androgen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model. J Neurosci, 27: 5115-5126 (2007)
  54. Katsumo M et al. Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration. J Neurosci, 26: 12106-12117 (2006)
  55. Banno H et al. Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin: a pathogenic marker. Ann Neurol, 59: 520-526 (2006)
  56. Waza M et al. 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. Nature Med, 11: 1088-1095 (2005)
  57. Katsuno M et al. Pharmacological induction of heat shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci USA, 102: 16801-16806 (2005)
  58. Jiang YM et al. Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol, 57: 236-251 (2005)
  59. Katsuno M et al. Sweet relief for Huntington’s disease. Nature Med, 10: 123 (2004)
  60. Katsuno M et al. Polyglutamine diminishes VEGF: Passage to motor neuron death? Neuron, 41: 677-679 (2004)
  61. Katsuno M et al. Leuprorelin rescue polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Nature Med, 9: 768-773 (2003)
  62. Katsuno M et al. Teststerone reduction prevents phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron, 35: 843-854 (2002)
  63. Hashimoto Y et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Aβ. Proc Natl Acad Sci USA, 98: 6336-6341 (2001)
  64. Tanaka F et al. Tissue-specific somatic mosaicism in spinal and bulbar muscular atrophy is dependent on CAG-repeat length and Androgen receptor-gene expression level. Am J Hum Genet, 65: 966-973 (1999)
  65. Inoue H et al. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabates mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Nature Genet, 20: 143-148 (1998)
  66. Kawakami H et al. Unique features of the CAG repeats in Machado-Joseph disease. Nature Genet, 9: 344-345 (1995)
  67. Sobue G et al. Schwann cell galactocerebroside induced by derivatives of adenosine 3’, 5’- monophosphate. Science, 224: 72-74 (1984)

受賞

時実利彦記念賞 2005年
中日文化賞 2007年

PAGE TOP