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門松 健治 Kenji Kadomatsu 名古屋大学大学院医学系研究科分子生物学・教授・医学博士


専門分野

生化学

略歴

1982年3月
九州大学医学部卒業、福岡市立こども病院医員、九州大学附属病院医員(小児外科)
1988年3月
九州大学大学院医学研究科単位取得退学、鹿児島大学医学部助手(第二生化学)
1989年4月
九州大学医学部附属病院医員(小児外科)
1990年4月
鹿児島大学助手医学部(第二生化学)
1990年9月
米国NIH 客員研究員
1993年10月
名古屋大学医学部助手(第一生化学)、その後、講師、助教授
2000年4月
名古屋大学大学院医学系研究科助教授(生物化学)
2004年9月
同上 教授

研究課題名

発がん機構および神経傷害後修復機構

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的
小児がんは成人のがんに比べて発生までの期間が短く、より簡素ながん発生過程を辿ると思われ、がん発生の格好の研究対象である。小児がん固形腫瘍として最も多い神経芽腫は唯一と言ってよいニューロン由来のがんであり、神経分化過程と発がんの機構に共通項を見出せる。本研究では特に神経芽腫の発生機構に焦点を当てる。一方、神経損傷後修復あるいは経験依存的神経可塑性についてその制御機構が明らかになりつつある。本研究では特にプロテオグリカンの糖鎖による制御を明らかにする。

B. 研究成果
[1] 神経芽腫発生機構 
神経芽腫発生過程の観点から特記すべきは、MYCN Tgマウスでは生後2週で成熟した交感神経節細胞に比べて胞体の小さな神経芽細胞の集団(過形成)が出現することである。発現アレイなどを用いて詳細に解析した結果、この過形成は神経芽腫の前がん状態ではないかと考えられる。私たちはMYCN Tgマウスの神経芽腫発生過程で発現が変化し、また患者予後データで有意な差の出る分子群の解析を行った。
これまでに正常の神経発生でも重要な役割を担い、かつ神経芽腫発生でも重要な分子としてNeuroD1を報告した。NeuroD1はneural progenitorの発生・維持に重要な因子である。NeuroD1は過形成部位に特異的に発現し、進行がんにも発現が続くのみならず、NeuroD1発現を抑制すると腫瘍形成が抑えられた。さらにヒト神経芽腫患者の予後はNeuroD1発現の高い群で悪かった。さらに私たちは今年度数種類の興味ある分子を見出した。一つは神経芽腫の幹細胞性に関する分子である。神経芽腫の成り立ちの中でも幹細胞性についてはこれまでもいくつかの議論はあるものの明らかになっていない。また、がん治療の新しいコンセプトとなりつつある合成致死を用いた分子のスクリーニングにより新たな神経芽腫の成り立ちの仕組みが見えつつある。
[2] 神経回路再編機構
これまでにコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)が神経損傷後の軸索再生・分枝を含む可塑性の強い阻害因子として注目されてきた。私たちはケラタン硫酸プロテオグリカン(KSPG)に注目し、KS欠損マウスを作製し、大脳の刺傷モデルでKSがCSと独立した軸索再生・分枝の阻害因子であることを報告してきた。今回、KSを分解する酵素によって脊髄損傷後の運動機能回復ならびに軸索再生・分枝が促進されることを見出した(文献6)。KS鎖あるいはCSPGは単独では軸索再生・分枝を阻害することはなかった。同様に、KSPGの熱変性、人工的なコアタンパク質入れ替えによってもKSPG、CSPGの阻害活性は失われた。さらに、コアタンパク質の分解酵素はin vitroでもin vivoでも軸索再生・分枝を促進し、脊髄損傷後の機能回復を促した。以上から、プロテオグリカンによる軸索再生・分枝阻害にはKSやCSなどの糖鎖のコアタンパク質による適正なプレゼンテーションが必要であると考えられる(図)。

主要研究業績

  1. Tauchi R, Imagama S, Ohgomori T, Natori T, Shinjo R, Ishiguro N, Kadomatsu K: ADAMTS-13 is produced by glial cells and upregulated after spinal cord injury. Neurosci Lett, in press (2012)
  2. Tauchi R, Imagama S, Natori T, Ohgomori T, Muramoto A, Shinjo R, Matsuyama Y, Ishiguro N, Kadomatsu K: The endogenous proteoglycan-degrading enzyme ADAMTS-4 promotes functional recovery after spinal cord injury. J Neuroinflammation, 9, 53 (2012)
  3. Sonobe Y, Li H, Jin S, Kishida S, Kadomatsu K, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A: Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells. J Immunol, 188, 2602-2611 (2012)
  4. Sakai K, Yamamoto A, Matsubara K, Nakamura S, Naruse M, Yamagata M, Sakamoto K, Tauchi R, Wakao N, Imagama S, Hibi H, Kadomatsu K, Ishiguro N, Ueda M: Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms. J Clin Invest, 122, 80-90 (2012)
  5. Inaba S, Nagahara S, Makita N, Tarumi Y, Ishimoto T, Matsuo S, Kadomatsu K, Takei Y: Atelocollagen-mediated systemic delivery prevents immunostimulatory adverse effects of siRNA in mammals. Mol Ther, 20, 356-366 (2012)
  6. Imagama S, Sakamoto K, Tauchi R, Shinjo R, Ohgomori T, Ito Z, Zhang H, Nishida Y, Asami N, Takeshita S, Sugiura N, Watanabe H, Yamashita T, Ishiguro N, Matsuyama Y, Kadomatsu K: Keratan sulfate restricts neural plasticity after spinal cord injury. J Neurosci, 31, 17091-17102 (2011)
  7. Huet E, Vallee B, Delbe J, Mourah S, Pruliere-Escabasse V, Tremouilleres M, Kadomatsu K, Doan S, Baudouin C, Menashi S, Gabison EE: EMMPRIN modulates epithelial barrier function through a MMP-mediated occludin cleavage: implications in dry eye disease. Am J Pathol, 179, 1278-1286 (2011)
  8. Ishiguro H, Horiba M, Takenaka H, Sumida A, Opthof T, Ishiguro YS, Kadomatsu K, Murohara T, Kodama I: A single intracoronary injection of midkine reduces ischemia/reperfusion injury in Swine hearts: a novel therapeutic approach for acute coronary syndrome. Front Physiol, 2, 27 (2011)
  9. Hayashi M, Kadomatsu K, Kojima T, Ishiguro N: Keratan sulfate and related murine glycosylation can suppress murine cartilage damage in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun, 409, 732-737 (2011)
  10. Kato K, Kosugi T, Sato W, Arata-Kawai H, Ozaki T, Tsuboi N, Ito I, Tawada H, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S: Growth factor Midkine is involved in the pathogenesis of renal injury induced by protein overload containing endotoxin. Clin Exp Nephrol, 15, 346-354 (2011)
  11. Wakao N, Imagama S, Zhang H, Tauchi R, Muramoto A, Natori T, Takeshita S, Ishiguro N, Matsuyama Y, Kadomatsu K: Hyaluronan oligosaccharides promote functional recovery after spinal cord injury in rats. Neurosci Lett, 488, 299-304 (2011)
  12. Kadomatsu K: Proteoglycans and neural circuit reconstruction. Seikagaku, 83, 240-246 (2011)
  13. Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima H, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K: Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. Am J Pathol, 178, 572-579 (2011)
  14. Sakamoto K, Bu G, Chen S, Takei Y, Hibi K, Kodera Y, McCormick LM, Nakao A, Noda M, Muramatsu T, Kadomatsu K: Premature ligand-receptor interaction during biosynthesis limits the production of growth factor midkine and its receptor LDL receptor-related protein 1. J Biol Chem, 286, 8405-8413 (2011)
  15. Huang P, Kishida S, Cao D, Murakami-Tonami Y, Mu P, Nakaguro M, Koide N, Takeuchi I, Onishi A, Kadomatsu K: The neuronal differentiation factor NeuroD1 downregulates the neuronal repellent factor Slit2 expression and promotes cell motility and tumor formation of neuroblastoma. Cancer Res, 71, 2938-2948 (2011)
  16. Wakao N, Imagama S, Tauchi R, Muramoto A, Zhang H, Natori T, Takeshita S, Ishiguro N, Matsuyama Y, Kadomatsu K: Hyaluronan oligosaccharides promote functional recovery after spinal cord injury in rats. Neurosci Lett, 488, 299-304 (2010)
  17. Hayashi M, Kadomatsu K, Ishiguro N: Keratan sulfate suppresses cartilage damage and ameliorates inflammation in an experimental mice arthritis model. Biochem Biophys Res Commun, 401, 463-468 (2010)
  18. Miwa Y, Yamamoto K, Onishi A, Iwamoto M, Yazaki S, Haneda M, Iwasaki K, Liu D, Ogawa H, Nagasaka T, Uchida K, Nakao A, Kadomatsu K, Kobayashi T: Potential value of human thrombomodulin and DAF expression for coagulation control in pig-to-human xenotransplantation. Xenotransplantation, 17, 26-37 (2010)
  19. Ito Z, Sakamoto K, Imagama S, Matsuyama Y, Zhang H, Hirano K, Ando K, Yamashita T, Ishiguro N, Kadomatsu K. N-acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase-1-deficient Mice Show Better Functional Recovery after Spinal Cord Injury. J Neurosci, 30, 5937-5947 (2010)
  20. Asano Y, Kishida S, Mu P, Sakamoto K, Murohara T, Kadomatsu K. DDR1 is expressed in the developing nervous system and downregulated during neuroblastoma carcinogenesis. Biochem Biophys Res Commun, 394, 829-835 (2010)
  21. Kadomatsu K. Midkine Regulation of the Renin-Angiotensin System. Curr Hypertens Rep, 12, 74-79 (2010)
  22. Sumida A, Horiba M, Ishiguro H, Takenaka H, Ueda N, Ooboshi H, Opthof T, Kadomatsu K, Kodama I. Midkine Gene Transfer after Myocardial Infarction in Rats Prevents Remodeling and Ameliorates Cardiac Dysfunction. Cardiovasc Res, 86, 113-121 (2010)
  23. Hobo A, Yuzawa Y, Kosugi T, Kato N, Asai N, Sato W, Maruyama S, Ito Y, Kobori H, Ikematsu S, Nishiyama A, Matsuo S, Kadomatsu K. The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice. J Clin Invest, 119, 1616-1625 (2009)
  24. Mu P, Nagahara S, Makita N, Tarumi Y, Kadomatsu K, Takei Y. Systemic delivery of siRNA specific to tumor mediated by atelocollagen: Combined therapy using siRNA targeting Bcl-xL and cisplatin against prostate cancer. Int J Cancer, 125, 2978-2990 (2009)
  25. Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Hobo A, Sato W, Miwa Y, Sakamoto K, Matsuo S, Kadomatsu K. The E-selectin ligand Basigin/CD147 is responsible for neutrophil recruitment in renal ischemia/reperfusion. J Am Soc Nephrol, 20, 1565-1576 (2009)
  26. Yin J, Sakamoto K, Zhang H, Ito Z, Imagama S, Kishida S, Natori T, Sawada M, Matsuyama Y, Kadomatsu K. Transforming growth factor-β1 upregulates keratan sulfate and chondroitin sulfate biosynthesis in microglias after brain injury. Brain Res, 1263, 10-22 (2009)
  27. Sakakima H, Yoshida Y, Yamazaki Y, Matsuda F, Ikutomo M, Ijiri K, Muramatsu H, Muramatsu T, Kadomatsu K. Disruption of the midkine gene (Mdk) delays degeneration and regeneration in injured peripheral nerve. J Neurosci Res, 87, 2908-2915 (2009)
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受賞

日本生化学会奨励賞 1997年度 日本生化学会

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