1980年

新潟大学医学部卒業

1984年

米国国立衛生研究所留学

1990年

新潟大学脳研究所神経内科助手

1992年

東京医科歯科大学医学部神経内科助手

1994年

東京大学医学部脳研究施設病理学部門助手

1995年

国立中部病院長寿医療研究センター 部長

2005年

国立長寿医療センター研究所 副所長

A. 研究目的：
アルツハイマー病（AD）における神経細胞変性、神経細胞死を誘導する物質的な基盤はアミロイドβ蛋白質（Aβ）の重合体であり、その形成機構の解明はAD研究において最も重要な課題の一つである。我々は先に、AD初期病変を示す脳に神経細胞膜を構成する糖脂質であるGM1ガングリオシドに結合したAβ（GAβ）が特異的に形成されていることを見出した（Yanagisawa et al., Nat Med, 1995）。本研究は、GAβの形成機構の解明を通してAD発症病態の本質に迫ると同時に、GAβを標的とするAβ重合阻害薬を創製することを目的とする。

B. 研究成果：
Aβの重合を内因性のアミロイドの”種”として促進していると考えられるGAβに特異的に結合し、そのseed作用を抑制し、脳内におけるアミロイド形成、蓄積を安全、且つ、効率良く抑制しうる経口摂取可能な低分子化合物（anti-seed internal medicine: ASIM）の候補分子の探索を開始した。既に着手しているコンピュータ上での分子動力学計算により特定したGAβ構造に依拠した低分子化合物の探索系（structure-based drug design, virtual screening）に加え、さらに多くのASIM候補化合物を獲得するために、化合物ライブラリーに含まれる多数の低分子化合物の評価を可能とする探索系（random screening）の構築を目指し、基礎研究を行った。はじめに、GAβに特有な分子構造をリポソーム等の人工脂質膜の非存在下で誘導しうる手法の開発を検討した。その結果、蛋白質のα-helix構造の安定化作用を示すことが知られているある種の有機溶媒をAβに低濃度で作用させることで、random coil構造の可溶性Aβがアミロイド内のβ-sheet構造へと変換される過程で生じる特異なGAβ様構造が誘導されることが、抗GAβ抗体を用いた免疫沈降実験により示され、新たな探索系の構築の可能性が示唆された。
一方、脳内にあってGAβ形成の場となる神経細胞膜上のラフト様のマイクロドメインの形成に関して、その神経生物学的背景を探ることを目的に、AD発症の強力な遺伝要因である家族性ADの主要な原因であるプレセニリン遺伝子変異の意義について、細胞培養系を対象に基礎的検討を行った。プレセニリン遺伝子に関しては、Aβ産生の亢進作用を示さない変異が知られており、何らかのloss-of-functionにより、プレセニリン遺伝子がコードする蛋白質が主役をなす分解酵素（γ-secretase）の基質となる蛋白質の代謝や生理機能に変化が生じている可能性があり、本研究により、その本質を明らかにしたいと考える。

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1. Keilani S, Lun Y, Stevens AC, Williams HN, Sjoberg ER, Khanna R, Valenzano KJ, Checler F, Buxbaum JD, Yanagisawa K, Lockhart DJ, Wustman BA, Gandy S: Lysosomal Dysfunction in a Mouse Model of Sandhoff Disease Leads to Accumulation of Ganglioside-Bound Amyloid-beta Peptide. J Neurosci, 32, 5223-5236 (2012)
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