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柳澤 勝彦 Katsuhiko Yanagisawa国立長寿医療センター研究所 副所長


専門分野

神経分子病理学

略歴

1980年
新潟大学医学部卒業
1984年
米国国立衛生研究所留学
1990年
新潟大学脳研究所神経内科助手
1992年
東京医科歯科大学医学部神経内科助手
1994年
東京大学医学部脳研究施設病理学部門助手
1995年
国立中部病院長寿医療研究センター 部長
2005年
国立長寿医療センター研究所 副所長

研究課題名

アルツハイマー病発症機構の解明ならびに治療法開発

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的:
アルツハイマー病(AD)における神経細胞変性、神経細胞死を誘導する物質的な基盤はアミロイドβ蛋白質(Aβ)の重合体であり、その形成機構の解明はAD研究において最も重要な課題の一つである。我々は先に、AD初期病変を示す脳に神経細胞膜を構成する糖脂質であるGM1ガングリオシドに結合したAβ(GAβ)が特異的に形成されていることを見出した(Yanagisawa et al., Nat Med, 1995)。本研究は、GAβの形成機構の解明を通してAD発症病態の本質に迫ると同時に、GAβを標的とするAβ重合阻害薬を創製することを目的とする。

B. 研究成果:
Aβの重合を内因性のアミロイドの”種”として促進していると考えられるGAβに特異的に結合し、そのseed作用を抑制し、脳内におけるアミロイド形成、蓄積を安全、且つ、効率良く抑制しうる経口摂取可能な低分子化合物(anti-seed internal medicine: ASIM)の候補分子の探索を開始した。既に着手しているコンピュータ上での分子動力学計算により特定したGAβ構造に依拠した低分子化合物の探索系(structure-based drug design, virtual screening)に加え、さらに多くのASIM候補化合物を獲得するために、化合物ライブラリーに含まれる多数の低分子化合物の評価を可能とする探索系(random screening)の構築を目指し、基礎研究を行った。はじめに、GAβに特有な分子構造をリポソーム等の人工脂質膜の非存在下で誘導しうる手法の開発を検討した。その結果、蛋白質のα-helix構造の安定化作用を示すことが知られているある種の有機溶媒をAβに低濃度で作用させることで、random coil構造の可溶性Aβがアミロイド内のβ-sheet構造へと変換される過程で生じる特異なGAβ様構造が誘導されることが、抗GAβ抗体を用いた免疫沈降実験により示され、新たな探索系の構築の可能性が示唆された。
一方、脳内にあってGAβ形成の場となる神経細胞膜上のラフト様のマイクロドメインの形成に関して、その神経生物学的背景を探ることを目的に、AD発症の強力な遺伝要因である家族性ADの主要な原因であるプレセニリン遺伝子変異の意義について、細胞培養系を対象に基礎的検討を行った。プレセニリン遺伝子に関しては、Aβ産生の亢進作用を示さない変異が知られており、何らかのloss-of-functionにより、プレセニリン遺伝子がコードする蛋白質が主役をなす分解酵素(γ-secretase)の基質となる蛋白質の代謝や生理機能に変化が生じている可能性があり、本研究により、その本質を明らかにしたいと考える。

主要研究業績

  1. Keilani S, Lun Y, Stevens AC, Williams HN, Sjoberg ER, Khanna R, Valenzano KJ, Checler F, Buxbaum JD, Yanagisawa K, Lockhart DJ, Wustman BA, Gandy S: Lysosomal Dysfunction in a Mouse Model of Sandhoff Disease Leads to Accumulation of Ganglioside-Bound Amyloid-beta Peptide. J Neurosci, 32, 5223-5236 (2012)
  2. Yagi-Utsumi M, Matsuo K, Yanagisawa K, Gekko K, Kato K: Spectroscopic Characterization of Intermolecular Interaction of Amyloid beta Promoted on GM1 Micelles. Int J Alzheimers Dis, 2011, 925073 (2011)
  3. Yanagisawa K: Newly approved drugs for Alzheimer disease: effectiveness and limitation. Brain Nerve, 63, 863-868 (2011)
  4. Takamura A, Okamoto Y, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Mouri A, Nabeshima T, Sun H, Abe K, Urisu T, Yamamoto N, Shoji M, Yanagisawa K, Michikawa M, Matsubara E: Extracellular and intraneuronal HMW-AbetaOs represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer's disease model mouse. Mol Neurodegener, 6, 20 (2011)
  5. Yanagisawa K: Pathological significance of ganglioside clusters in Alzheimer's disease. J Neurochem, 116, 806-812 (2011)
  6. Yuyama K, Yanagisawa K. Sphingomyelin accumulation provides a favorable milieu for GM1 ganglioside-induced assembly of amyloid beta-protein. Neurosci Lett, 481,168-172 (2010)
  7. Matsuzaki K, Kato K, Yanagisawa K. Aß polymerization through interaction with membrane gangliosides. Biochim Biophys Acta, 1801, 868-877 (2010)
  8. Mao Y, Zhiguo S, Imai Y, Hoshino T, Tero R, Tanaka M, Yamamoto N, Yanagisawa K and Urisu T. Surface-induced phase separation of a sphingomyelin/cholesterol/ganglioside GM1-planar bilayer on mica surfaces and microdomain molecular conformation that accelerates Aß oligomerization. Biochim Biophys Acta, 1798, 1090-1099 (2010)
  9. Oikawa N, Ogino K, Masumoto T, Yamaguchi H, Yanagisawa K. Gender effect on the accumulation of hyperphosphorylated tau in the brains of locus-ceruleus-injured APP transgenic mouse. Neurosci Lett, 468, 243-247 (2010)
  10. Oikawa N, Kimura N, Yanagisawa K. Alzheimer-type tau pathology in advanced nonhuman primate brains harboring substantial amyloid deposition. Brain Res, 1315,137-149 (2010)
  11. Oikawa N, Yamaguchi H, Ogino K, Taki T, Yuyama K, Yamamoto N, Shin RW, Furukawa K, Yanagisawa K. Gangliosides determine the amyloid pathology of Alzheimer disease. Neuroreport, 20, 143-1046 (2009)
  12. Yuyama K, Yanagisawa K. Late endocytic dysfunction as a putative cause of amyloid fibril formation in Alzheimer’s disease. Neuroreport, 109, 1250-1260 (2009)
  13. Yuyama K, Yamamoto N, Yanagisawa K. Accelerated release of exosome-associated GM1 ganglioside (GM1) by endocytic pathway abnormality: another putative pathway for GM1-induced amyloid fibril formation. J Neurochem, 105, 217-224 (2008)
  14. Yamamoto N, Matusbara T, Sato T, Yanagisawa K. Age-dependent high-density clustering of GM1 ganglioside at presynaptic neuritic terminals promotes amyloid ß-protein fibrillogenesis. Biochim Biophys Acta, 1778, 2717-2726 (2008)
  15. Yamamoto N et al. A ganglioside-induced toxix soluble Aß assembly: Its enhanced formation from Aß bearing the Arctic mutation. J. Biol. Chem. 282: 2646-2655 (2007)
  16. Yamamoto N et al. GM1-ganglioside-induced Aß assembly on synaptic membranes of cultured neurons. Biochim. Biophys. Acta. 1768: 1128-1137 (2007)
  17. Yuyama K et al. Chloroquine-induced endocytic pathway abnormalities: cellular model of GM1-ganglioside-induced Aß fibrillogenesis in Alzheimer’s disease. FEBS Lett. 580: 6972-6976 (2006)
  18. Yamamoto N et al. Assembly of hereditary amyloid ß-protein variants in the presence of favorable gangliosides. FEBS Lett. 579: 2185-2190 (2005)
  19. Yamamoto N et al. Suppression of Aß deposition in brain by peripheral administration of Fab fragments of anti-seed antibody. Biochem. Biophys. Res. Commun. 335: 45-47 (2005)
  20. Yamamoto N et al. Cross seeding of wild- and hereditary variant-type amyloid ß-proteins in the presence of gangliosides. J. Neurochem. 95: 1167-1176 (2005)
  21. Yamamoto N et al. Environment- and mutation-dependent aggregation behavior of Alzheimer amyloid ß-protein. J. Neurochem. 90: 62-69 (2004)
  22. Hayashi H et al. A seed for Alzheimer amyloid in the brain. J. Neurosci. 24: 4894-4902 (2004)
  23. Yamamoto N et al. Accelerated Aß aggregation in the presence of GM1-ganglioside-accumulated synaptosomes of aged apoE4-knock-in mouse brain. FEBS Lett. 569: 135-139(2004)
  24. Komano H et al. A new functional screening system for the identification of cDNA encoding a regulator of γ-cleavage. J. Biol. Chem. 277: 39627-39633 (2002)
  25. Michikawa M et al. A novel action of Alzheimer’s amyloid ß-protein (Aß): oligomeric Aß promotes lipid efflux. J. Neurosci. 21: 7226-7235 (2001)
  26. Michikawa M et al. Apolipoprotein E exhibits isoform-specific promotion of lipid efflux from cultured astrocytes and neurons via interaction with cell surface heparan sulfate proteoglycans. J. Neurochem. 74: 1008-1016, (2000)
  27. Mizuno T et al. Cholesterol-dependent generation of a seeding amyloid ß-protein in cell culture. J. Biol. Chem. 274:15110-15114 (1999)
  28. Michikawa M and Yanagisawa K. Inhibition of cholesterol production, and not of nonsterol isoprenoid products induces neuronal cell death. J. Neurochem. 72:2278-2285(1999)
  29. Yanagisawa K et al. GM1 ganglioside-bound amyloid ß-protein (Aß): A possible form of preamyloid in Alzheimer's disease. Nature Med. 1:1062-1066 (1995)
  30. Yanagisawa K et al. A derivative of myelin-associated glycoprotein in cerebrospinal fluid of normal and patients with neurological diseases. Ann. Neurol. 18:464-469 (1985)

受賞

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