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若林 俊彦 Toshihiko Wakabayashi名古屋大学大学院医学系研究科 脳神経外科教授
名古屋大学医学部附属病院遺伝子・再生医療センター副センター長(兼任)


専門分野

脳神経外科

略歴

1981年 3月
名古屋大学医学部卒業
1985年 3月
名古屋大学大学院医学研究科博士課程修了
1986年 1月
静岡厚生病院脳神経外科医員
1987年 8月
ハンガリー政府国費奨学金留学生にて国立脳神経科学研究所へ留学
1989年 2月
ウイーン大学脳神経外科にて研修
1989年 3月
名古屋第二赤十字病院脳神経外科医員
1989年 7月
名古屋大学医学部脳神経外科助手
1993年 12月
国際協力事業団(JICA)の要請にてサンジャイガンジー医科学研究所(インド)に技術指導派遣
1997年 8月
インドネシアに脳神経外科国際交流要員として出張
1997年 11月
文部省在外研究員としてトロント大学(カナダ)に留学
1997年 11月
名古屋大学医学部脳神経外科講師
2001年 4月
名古屋大学医学部バイオ医療学(東レ)寄付講座助教授
2002年 6月
名古屋大学医学部附属病院遺伝子・再生医療センター遺伝子医療分野助教授
2008年 6月
名古屋大学大学院医学系研究科 脳神経外科教授
名古屋大学医学部附属病院遺伝子・再生医療センター副センター長(兼任)

研究課題名

中枢神経腫瘍の遺伝子・細胞療法の開発

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的
悪性脳腫瘍は未だに根治の難しい疾患の一つである。免疫療法はこのような状況の中、今後の発展が期待される分野のひとつである。がん免疫療法の鍵は腫瘍に対する免疫応答の中心であるCTLの腫瘍特異性と抗腫瘍活性を高め、その細胞数を増やすことである。近年T細胞をex vivoで遺伝子改良して腫瘍特異的T cell receptorを発現させることで抗腫瘍活性を持たせ、それを体内に戻すT cell transfer療法が注目されている。なかでも腫瘍特異的抗体にTCRの細胞内シグナルドメインを融合させたChimeric Antigen Receptor (CAR)遺伝子をT細胞に導入する手法は大量の腫瘍特異的CTLを獲得し、かつ腫瘍による免疫寛容や免疫抑制を回避できる治療法として近年注目されている。当教室では、過去にEGFRvIIIを認識するmonoclonal 抗体である3C10を作成、更に悪性脳腫瘍関連抗原の一つであるEGFR type3 variant (EGFRvIII)を標的としたCARによるT cell transfer療法の開発し、報告した。CARを用いた遺伝子免疫療法は魅力的であるが、生体内でのCAR発現T細胞の生着率が低く、自己増殖性が低いことが課題であり、現在これを克服すべく様々な工夫がなされている。そこで我々はTCRの副刺激として働くCD28や4-1BBをCAR遺伝子内にタンデムに組み込んだいわゆる第三世代CARを作成、さらに造血系細胞に対してアポトーシス抑制効果のあるmiR-17 cluster遺伝子を組み込んだ新世代CAR発現ベクターを開発した。

B. 研究成果
[1] EGFRvIII特異的第三世代CAR およびmiR-17 cluster遺伝子発現vectorのconstructとT cellへの導入
 塩基配列情報を元に、3C10 抗体をもつ第三世代CARを作成しlentiviral vectorに組み込んだ。更にmiR-17 cluster遺伝子を合成、CARの後方にタンデムに組み込まれたvectorも作成した。これらのvectorをT細胞に遺伝子導入し、発現効率を評価した。いずれのvectorを導入した細胞でもFlow cytometoryにてCARの発現が確認され、CTLアッセイにて同等のEGFRvIII発現腫瘍細胞特異的な抗腫瘍効果が確認された。
[2] 第三世代CARのin vivoでの腫瘍殺傷効果の評価
 第三世代 CAR導入T cellの抗腫瘍活性の評価をNOG mouseにおけるEGFRvIII発現U87グリオーマ脳腫瘍モデルを用いたin vivoにて行った。第三世代3C10-CAR遺伝子導入T cell transfer治療実験では、非導入T cellが全例腫瘍死したにもかかわらず、全例の長期生存が確認され、かつ腫瘍の消失が確認された。この結果から、我々が作成した第三世代3C10-CAR retrovirusを用いたEGFRvIIIを標的としたT cell transfer療法の臨床応用の可能性が示された。

主要研究業績

  1. Iwami K, Shimato S, Ohno M, Okada H, Nakahara N, Sato Y, Yoshida J, Suzuki S, Nishikawa H, Shiku H, Natsume A, Wakabayashi T: Peptide-pulsed dendritic cell vaccination targeting interleukin-13 receptor alpha2 chain in recurrent malignant glioma patients with HLA-A*24/A*02 allele. Cytotherapy, in press (2012)
  2. Naito T, Miyachi S, Matsubara N, Isoda H, Izumi T, Haraguchi K, Takahashi I, Ishii K, Wakabayashi T: Magnetic resonance fluid dynamics for intracranial aneurysms-comparison with computed fluid dynamics. Acta Neurochir (Wien), in press (2012)
  3. Iwami K, Momota H, Natsume A, Kinjo S, Nagatani T, Wakabayashi T: A novel method of intracranial injection via the postglenoid foramen for brain tumor mouse models. J Neurosurg, 116, 630-635 (2012)
  4. Kishida Y, Natsume A, Kondo Y, Takeuchi I, An B, Okamoto Y, Shinjo K, Saito K, Ando H, Ohka F, Sekido Y, Wakabayashi T: Epigenetic subclassification of meningiomas based on genome-wide DNA methylation analyses. Carcinogenesis, 33, 436-441 (2012)
  5. Kishida Y, Natsume A, Toda H, Toi Y, Motomura K, Koyama H, Matsuda K, Nakayama O, Sato M, Suzuki M, Kondo Y, Wakabayashi T: Correlation between quantified promoter methylation and enzymatic activity of O (6)-methylguanine-DNA methyltransferase in glioblastomas. Tumour Biol, 33, 373-381 (2012)
  6. Motomura K, Natsume A, Wakabayashi T: Intravenous administration of temozolomide as a useful alternative over oral treatment with temozolomide capsules in patients with gliomas. J Neurooncol, 106, 209-211 (2012)
  7. Iwami K, Natsume A, Wakabayashi T: Cytokine networks in glioma. Neurosurg Rev, 34, 253-263; discussion 263-254 (2011)
  8. Mitsui T, Fujii M, Tsuzaka M, Hayashi Y, Asahina Y, Wakabayashi T: Skin shift and its effect on navigation accuracy in image-guided neurosurgery. Radiol Phys Technol, 4, 37-42 (2011)
  9. Momota H, Iwami K, Fujii M, Motomura K, Natsume A, Ogino J, Hasegawa T, Wakabayashi T: Rhabdoid glioblastoma in a child: case report and literature review. Brain Tumor Pathol, 28, 65-70 (2011)
  10. Motomura K, Natsume A, Fujii M, Ito M, Momota H, Wakabayashi T: Long-term survival in patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with dexamethasone, etoposide, ifosfamide and carboplatin chemotherapy and whole-brain radiation therapy. Leuk Lymphoma, 52, 2069-2075 (2011)
  11. Motomura K, Natsume A, Kishida Y, Higashi H, Kondo Y, Nakasu Y, Abe T, Namba H, Wakai K, Wakabayashi T: Benefits of interferon-beta and temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter: A multicenter study. Cancer, 117, 1721-1730 (2011)
  12. Nagasaka T, Tsugeno M, Ikeda H, Okamoto T, Inao S, Wakabayashi T: A novel monoshaft bipolar cautery for use in endoscopic intracranial surgery. A short technical note. Clin Neurol Neurosurg, 113, 607-611 (2011)
  13. Natsume A, Kinjo S, Yuki K, Kato T, Ohno M, Motomura K, Iwami K, Wakabayashi T: Glioma-initiating cells and molecular pathology: implications for therapy. Brain Tumor Pathol, 28, 1-12 (2011)
  14. Wakabayashi T, Kayama T, Nishikawa R, Takahashi H, Hashimoto N, Takahashi J, Aoki T, Sugiyama K, Ogura M, Natsume A, Yoshida J: A multicenter phase I trial of combination therapy with interferon-beta and temozolomide for high-grade gliomas (INTEGRA study): the final report. J Neurooncol, 104, 573-577 (2011)
  15. Ohka F, Natsume A, Motomura K, Kishida Y, Kondo Y, Abe T, Nakasu Y, Namba H, Wakai K, Fukui T, Momota H, Iwami K, Kinjo S, Ito M, Fujii M, Wakabayashi T: The global DNA methylation surrogate LINE-1 methylation is correlated with MGMT promoter methylation and is a better prognostic factor for glioma. PLoS One, 6, e23332 (2011)
  16. Matsubara N, Miyachi S, Nagano Y, Ohshima T, Hososhima O, Izumi T, Tsurumi A, Wakabayashi T, Sano A, Fujimoto H: Evaluation of the characteristics of various types of coils for the embolization of intracranial aneurysms with an optical pressure sensor system. Neuroradiology, 53, 169-175 (2011)
  17. Matsubara N, Miyachi S, Tsukamoto N, Izumi T, Naito T, Haraguchi K, Wakabayashi T: Endovascular coil embolization for saccular-shaped blood blister-like aneurysms of the internal carotid artery. Acta Neurochir (Wien), 153, 287-294 (2011)
  18. Iwami K, Natsume A, Wakabayashi T: Gene therapy for high-grade glioma. Neurol Med Chir (Tokyo), 50, 727-736 (2010)
  19. Ohno M, Natsume A, Ichiro Iwami K, Iwamizu H, Noritake K, Ito D, Toi Y, Ito M, Motomura K, Yoshida J, Yoshikawa K, Wakabayashi T: Retrovirally engineered T-cell-based immunotherapy targeting type III variant epidermal growth factor receptor, a glioma-associated antigen. Cancer Sci, 101, 2518-2524 (2010)
  20. Motomura K, Ogura M, Natsume A, Yokoyama H, Wakabayashi T: A free-radical scavenger protects the neural progenitor cells in the dentate subgranular zone of the hippocampus from cell death after X-irradiation. Neurosci Lett, 485, 65-70 (2010)
  21. Maesawa S, Fujii M, Nakahara N, Watanabe T, Wakabayashi T, Yoshida J: Intraoperative tractography and motor evoked potential (MEP) monitoring in surgery for gliomas around the corticospinal tract. World Neurosurg, 74, 153-161 (2010)
  22. Miyachi S, Izumi T, Matsubara N, Naito T, Haraguchi KI, Wakabayashi T: The mechanism of catheter kickback in the final stage of coil embolization for aneurysms: the straightening phenomenon. Interv Neuroradiol, 16, 353-60 (2010)
  23. Kato T, Natsume A, Toda H, Iwazumi H, Sugita T, Hachisu R, Watanabe R, Yuki K, Motomura K, Bankiewicz K, Wakabayashi T. Efficient delivery of liposome-mediated MGMT-siRNA reinforces the cytotoxity of temozolomide in GBM-initiating cells. Gene Therapy, 17, 1363-1371 (2010)
  24. Natsume A, Kondo Y, Ito M, Motomura M, Wakabayashi T, Yoshida J. Epigenetic aberrations and therapeutic implications in gliomas. Cancer Sci, 101, 1331-1336 (2010)
  25. Ito S, Natsume A, Shimato S, Ohno M, Kato T, Chansakul P, Wakabayashi T, Kim S U. Human neural stem cells transduced with IFN-beta and cytosine deaminase genes intensify bystander effect in experimental glioma. Cancer Gene Ther, 17, 299-306 (2010)
  26. Yuki K, Natsume A, Yokoyama H, Kondo Y, Ohno M, Kato T, Chansakul P, Ito M, Kim SU, Wakabayashi T. Induction of oligodendrogenesis in glioblastoma-initiating cells by IFN-mediated activation of STAT3 signaling. Cancer Lett, 284, 71-79 (2009)
  27. Wakabayashi T, Natsume A, Hatano H, Fujii M, Shimato S, Ito M, Ohno M, Ito S, Ogura M, Yoshida J. p16 promoter methylation in the serum as a basis for the molecular diagnosis of gliomas. Neurosurgery,64, 455-461 (2009)
  28. Oi S, Natsume A, Ito M, Kondo Y, Shimato S, Maeda Y, Saito K, Wakabayashi T. Synergistic induction of NY-ESO-1 antigen expression by a novel histone deacetylase inhibitor, valproic acid, with 5-aza-2'-deoxycytidine in glioma cells. J Neurooncol, 92, 15-22 (2009)
  29. Ohno M, Natsume A, Kondo Y, Iwamizu H, Motomura K. Toda H, Ito M, Kato T, Wakabayashi T. The modulation of microRNAs by type I IFN through the activation of signal transducers and activators of transcription 3 in human glioma. Mol Cancer Res, 7, 2022-2030 (2009)
  30. Natsume A, Kondo Y, Wakabayashi T. Epigenetic analyses of brain tumor stem cells. Brain Nerve, 61, 791-798 (2009)
  31. Ito M, Natsume A, Takeuchi H, Shimato S, Ohno M, Wakabayashi T, Yoshida J. Type I interferon inhibits astrocytic gliosis and promotes functional recovery after spinal cord injury by deactivation of the MEK/ERK pathway. J Neurotrauma, 26, 41-53 (2009)
  32. Fujii M,Wakabayashi T. Image-guided neurosurgery using intraoperative MRI. Brain Nerve, 61, 823-834 (2009)
  33. Wakabayashi T et al. A multicenter phase I trial of interferon-beta and temozolomide combination therapy for high-grade gliomas (INTEGRA Study). Jpn J Clin Oncol. 38:715-8 (2008)
  34. Wakabayashi T et al. A phase I clinical trial of interferon-beta gene therapy for high-grade glioma: novel findings from gene expression profiling and autopsy. J Gene Med 10:329-339 (2008)
  35. Natsume A et al. The DNA demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine activates NY-ESO-1 antigenicity in orthotopic human glioma. Int J Cancer 122:2542-2553 (2008)
  36. Shimato S et al. Identification of a human leukocyte antigen-A24-restricted T-cell epitope derived from interleukin-13 receptor alpha2 chain, a glioma-associated antigen. J Neurosurg 109:117-122 (2008)
  37. Ishii D et al. Efficacy of temozolomide is correlated with 1p loss and methylation of the deoxyribonucleic acid repair gene MGMT in malignant gliomas. Neurologia medico-chirurgica 47:341-349 (2007)
  38. Ishii J et al. The free-radical scavenger edaravone restores the differentiation of human neural precursor cells after radiation-induced oxidative stress. Neurosci lett. 423:225-230 (2007)
  39. Shimato S et al. Human neural stem cells target and deliver therapeutic gene to experimental leptomeningeal medulloblastoma. Gene Ther 14:1132-1142 (2007)
  40. Takeuchi H et al. Intravenously transplanted human neural stem cells migrate to the injured spinal cord in adult mice in an SDF-1- and HGF-dependent manner. Neurosci lett 426:69-74 (2007)
  41. Tsuno T et al. Inhibition of Aurora-B function increases formation of multinucleated cells in p53 gene deficient cells and enhances anti-tumor effect of temozolomide in human glioma cells. J Neuro-oncol 2007:83(3):249-258.
  42. Natsume A et al. IFN-beta down-regulates the expression of DNA repair gene MGMT and sensitizes resistant glioma cells to temozolomide. Cancer Res. 65:7573-9 (2005)
  43. Shimato S, et al. EGFR mutation in patients with brain metastases from lung cancer: correlation with the efficacy of gefitinib. Neuro-Oncol., 8, 137-44 (2006)
  44. Yoshida J et al. Human gene therapy for malignant gliomas (Glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma) by in vivo transduction with human interferon beta gene using cationic liposomes. Human Gene Ther 15: 77-86 (2004)
  45. Hatano N et al. Efficacy of post operative adjuvant therapy with human interferon beta, MCNU and radiation (IMR) for malignant glioma: comparison among three protocols. Acta Neurochir (Wien) 142: 633-639, (2000)
  46. Okada H et al. Suppression of CD44 expression decreases migration and invasion of human glioma cells. Int J Cancer. 10:255-60 (1996)
  47. Okada H et al. Anti-(glioma surface antigen) monoclonal antibody G-22 recognizes overexpressed CD44 in glioma cells. Cancer Immunol Immunother. 39:313-7 (1994)
  48. Wakabayashi T et al. Characterization of neuroectodermal antigen by a monoclonal antibody and its application in CSF diagnosis of human glioma. J Neurosurg. 68:449-55 (1988)

受賞

2001年 (社)化学工学会2001年度優秀論文賞
2007年 第12回日本遺伝子治療学会学会賞
2008年 第8回日本VR医学会学術大会Best Simulation awards 受賞

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