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貝淵 弘三 Kozo Kaibuchi 名古屋大学大学院医学系研究科神経情報薬理学・教授・医学博士


専門分野

細胞生物学

略歴

1984年 3月
神戸大学大学院卒
C-キナーゼの生理機能の解析
1985年10月
DNAX分子生物研究所・ポスドク
C-キナーゼの分子生物学的解析、低分子量G蛋白質Rasの生理機能の解析
1987年11月
神戸大学・助手、講師、助教授
低分子量G蛋白質ファミリーの生理機能と活性制御機構の解析
1994年 4月
奈良先端科学技術大学院大学・教授
低分子量G蛋白質Rhoファミリーの生理機能の解析
細胞骨格・接着・細胞運動の制御機構の解析
2000年4月
名古屋大学・教授
細胞形態の制御機構の解析、神経細胞の極性制御機構・神経回路形成機構の解析
精神・神経疾患の病態解析、動脈硬化性疾患の病態解析

研究課題名

神経細胞の極性制御から精神神経疾患病態の解明

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的
統合失調症は、生涯発症率が約1%と頻度が高く、難治例も数多く存在する重篤な精神障害である。統合失調症の発症の分子機構は現在なお不明であり、治療の分子標的は定まっていない。近年、中枢神経系の発達障害が発症仮説として有力と考えられている。また統合失調症は遺伝因子と共に、胎生期、周産期、思春期などの環境要因の双方が発症に関与する多因子疾患である。比較的進んでいる近年のゲノム解析により、統合失調症の発症脆弱性遺伝子が複数報告されている。その中でもDISC1は遺伝子家系解析で最も有力な原因遺伝子と考えられている。当研究室では発症脆弱性因子間を結ぶシグナルネットワークに着目し、ネットワークを構成するシグナルタンパク質の遺伝子の神経細胞内での分子間相互作用を網羅的に解析することにより,統合失調症の病態や発症のメカニズムを明らかにすることを目的とする。

B. 研究成果
(1) 統合失調症発症脆弱性因子DISC1によるmRNAの樹状突起への選択的輸送メカニズムの解明
当研究室では、DISC1結合蛋白質としてmRNP複合体構成蛋白質をアフィニティクロマトグラフィー法によって多数同定した。その結果、DISC1がHzfおよびIP3受容体のmRNAと三者複合体を形成することを明らかにし、この複合体の形成が、樹状突起への輸送に必要な分子機構であることを証明した。さらに、DISC1によって樹状突起へ輸送されるmRNAのスクリーニングを行ったところ、神経発生に重要なRhoGEFであるKALRN mRNAと結合していることを発見した。
(2) 統合失調症発症モデルマウスとなるDISC1ノックアウトマウスの作製および機能解析
DISC1の生理機能および統合失調症との関連を調べるために、DISC1ノックアウトマウスを作製し、その表現型解析を行った。また既存の抗体は特異性に欠けることから、新規に坑マウスDISC1抗体を作製した。その結果、既存の市販抗体と比べて、特異性および感度に優れた坑マウスDISC1抗体の作製に成功した。DISC1の大脳での発現を詳細に解析したところ、出生時に最も強く発現していた。DISC1ノックアウトマウスの大脳の発生において、病理的知見からは目立った異常は認められていない。行動解析や電気生理解析においては既報の統合失調症様モデルマウスと類似の表現型が認められている。
(3) DISC1の細胞内局在および細胞内小胞輸送
当研究室で新規に作成した坑DISC1抗体を用いた細胞免疫染色の結果、DISC1は核周囲のゴルジ体近辺に強く局在していることが明らかとなった。我々は、DISC1の分子機能的な本質は、神経細胞の機能や維持に関与するタンパク質やmRNAを含む小胞輸送に関与するのではないかという仮説を立てている。DISC1結合分子の網羅的なスクリーニングにおいて、ARFファミリーやAPファミリーなどの小胞輸送制御に関与する分子、Neuregulin-1といった初期発生に重要な成長因子などを同定した。さらにNeuregulin-1の細胞内ドメインの機能解析を行い、DISC1およびARFタンパク質の分子間相互作用を確認した。現在は、統合失調症の発症機序を解明することを目的として、DISC1によるNeuregulin-1の細胞内小胞輸送機構を明らかにするために研究を進めている。

主要研究業績

  1. Watanabe K, Akimoto Y, Yugi K, Uda S, Chung J, Nakamuta S, Kaibuchi K, Kuroda S: Latent process genes for cell differentiation are common decoders of neurite extension length. J Cell Sci, in press (2012)
  2. Nishioka T, Nakayama M, Amano M, Kaibuchi K: Proteomic Screening for Rho-kinase Substrates by Combining Kinase and Phosphatase Inhibitors with 14-3-3zeta Affinity Chromatography. Cell Struct Funct, 37, 39-48 (2012)
  3. Kuroda K, Yamada S, Tanaka M, Iizuka M, Yano H, Mori D, Tsuboi D, Nishioka T, Namba T, Iizuka Y, Kubota S, Nagai T, Ibi D, Wang R, Enomoto A, Isotani-Sakakibara M, Asai N, Kimura K, Kiyonari H, Abe T, Mizoguchi A, Sokabe M, Takahashi M, Yamada K, Kaibuchi K: Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse. Hum Mol Genet, 20, 4666-4683 (2011)
  4. Nakamuta S, Funahashi Y, Namba T, Arimura N, Picciotto MR, Tokumitsu H, Soderling TR, Sakakibara A, Miyata T, Kamiguchi H, Kaibuchi K: Local application of neurotrophins specifies axons through inositol 1,4,5-trisphosphate, calcium, and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases. Sci Signal, 4, ra76 (2011)
  5. Namba T, Ming GL, Song H, Waga C, Enomoto A, Kaibuchi K, Kohsaka S, Uchino S: NMDA receptor regulates migration of newly generated neurons in the adult hippocampus via Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1). J Neurochem, 118, 34-44 (2011)
  6. Sato K, Watanabe T, Wang S, Kakeno M, Matsuzawa K, Matsui T, Yokoi K, Murase K, Sugiyama I, Ozawa M, Kaibuchi K: Numb controls E-cadherin endocytosis through p120 catenin with aPKC. Mol Biol Cell, 22, 3103-3119 (2011)
  7. Li W, Miki T, Watanabe T, Kakeno M, Sugiyama I, Kaibuchi K, Goshima G: EB1 promotes microtubule dynamics by recruiting Sentin in Drosophila cells. J Cell Biol, 193, 973-983 (2011)
  8. Wang Y, Kaneko N, Asai N, Enomoto A, Isotani-Sakakibara M, Kato T, Asai M, Murakumo Y, Ota H, Hikita T, Namba T, Kuroda K, Kaibuchi K, Ming GL, Song H, Sawamoto K, Takahashi M: Girdin is an intrinsic regulator of neuroblast chain migration in the rostral migratory stream of the postnatal brain. J Neurosci, 31, 8109-8122 (2011)
  9. Naoki H, Nakamuta S, Kaibuchi K, Ishii S: Flexible search for single-axon morphology during neuronal spontaneous polarization. PLoS One, 6, e19034 (2011)
  10. Doe CQ, Kaibuchi K: Neuronal polarity in 2011. Dev Neurobiol, 71, 401-402 (2011)
  11. Morinaka A, Yamada M, Itofusa R, Funato Y, Yoshimura Y, Nakamura F, Yoshimura T, Kaibuchi K, Goshima Y, Hoshino M, Kamiguchi H, Miki H: Thioredoxin mediates oxidation-dependent phosphorylation of CRMP2 and growth cone collapse. Sci Signal, 4, ra26 (2011)
  12. Routray, C., Liu, C., Yaqoob, U., Billadeau, D. D., Bloch, K. D., Kaibuchi, K., Shah, V. H., and Kang, N. Protein kinase G signaling disrupts Rac1 dependent focal adhesion assembly in liver specific pericytes, Am J Physiol Cell Physiol, 301, C66-74 (2011)
  13. Qadota, H., Miyauchi, T., Nahabedian, J. F., Stirman, J. N., Lu, H., Amano, M., Benian, G. M., and Kaibuchi, K. PKN-1, a Homologue of Mammalian PKN, Is Involved in the Regulation of Muscle Contraction and Force Transmission in C. elegans, J Mol Biol, 407, 222-231. (2011)
  14. Namba, T., Nakamuta, S., Funahashi, Y., and Kaibuchi, K. The role of selective transport in neuronal polarization, Dev Neurobiol, 71, 445-457 (2011)
  15. Kobayashi, K., Masuda, T., Takahashi, M., Miyazaki, J., Nakagawa, M., Uchigashima, M., Watanabe, M., Yaginuma, H., Osumi, N., and Kaibuchi, K. Rho/Rho-kinase signaling pathway controls axon patterning of a specified subset of cranial motor neurons, Eur J Neurosci, 33, 612-621. (2011)
  16. Katsumi, A., Kiyoi, H., Abe, A., Tanizaki, R., Iwasaki, T., Kobayashi, M., Matsushita, T., Kaibuchi, K., Senga, T., Kojima, T., Kohno, T., Hamaguchi, M., and Naoe, T. FLT3/ ITD regulates leukaemia cell adhesion through alpha4beta1 integrin and Pyk2 signalling, Eur J Haematol, 86, 191-198. (2011)
  17. Ikeda, M., Aleksic, B., Kinoshita, Y., Okochi, T., Kawashima, K., Kushima, I., Ito, Y., Nakamura, Y., Kishi, T., Okumura, T., Fukuo, Y., Williams, H. J., Hamshere, M. L., Ivanov, D., Inada, T., Suzuki, M., Hashimoto, R., Ujike, H., Takeda, M., Craddock, N., Kaibuchi, K., Owen, M. J., Ozaki, N., O'Donovan, M. C., and Iwata, N. Genome-wide association study of schizophrenia in a Japanese population, Biol Psychiatry, 69, 472-478. (2011)
  18. Heil, A., Nazmi, A. R., Koltzscher, M., Poeter, M., Austermann, J., Assard, N., Baudier, J., Kaibuchi, K., and Gerke, V. S100P Is a Novel Interaction Partner and Regulator of IQGAP1, J Biol Chem, 286, 7227-7238. (2011)
  19. Takefuji, M., Asano, H., Mori, K., Amano, M., Kato, K., Watanabe, T., Morita, Y., Katsumi, A., Itoh, T., Takenawa, T., Hirashiki, A., Izawa, H., Nagata, K., Hirayama, H., Takatsu, F., Naoe, T., Yokota, M., and Kaibuchi, K. Mutation of ARHGAP9 in patients with coronary spastic angina, J Hum Genet, 55, 42-49. (2010)
  20. Namba, T., and Kaibuchi, K. Switching DISC1 function in neurogenesis: Dixdc1 selects DISC1 binding partners, Dev Cell, 19, 7-8. (2010)
  21. Nakano, A., Kato, H., Watanabe, T., Min, K. D., Yamazaki, S., Asano, Y., Seguchi, O., Higo, S., Shintani, Y., Asanuma, H., Asakura, M., Minamino, T., Kaibuchi, K., Mochizuki, N., Kitakaze, M., and Takashima, S. AMPK controls the speed of microtubule polymerization and directional cell migration through CLIP-170 phosphorylation, Nat Cell Biol, 12, 583-590. (2010)
  22. Nagai, T., Kitahara, Y., Shiraki, A., Hikita, T., Taya, S., Kaibuchi, K., and Yamada, K. Dysfunction of dopamine release in the prefrontal cortex of dysbindin deficient sandy mice: an in vivo microdialysis study, Neurosci Lett, 470, 134-138. (2010)
  23. Kushima, I., Nakamura, Y., Aleksic, B., Ikeda, M., Ito, Y., Shiino, T., Okochi, T., Fukuo, Y., Ujike, H., Suzuki, M., Inada, T., Hashimoto, R., Takeda, M., Kaibuchi, K., Iwata, N., and Ozaki, N. Resequencing and Association Analysis of the KALRN and EPHB1 Genes And Their Contribution to Schizophrenia Susceptibility, Schizophr Bull, (2010)
  24. Kubo, K., Tomita, K., Uto, A., Kuroda, K., Seshadri, S., Cohen, J., Kaibuchi, K., Kamiya, A., and Nakajima, K. Migration defects by DISC1 knockdown in C57BL/6, 129X1/SvJ, and ICR strains via in utero gene transfer and virus-mediated RNAi, Biochem Biophys Res Commun, 400, 631-637. (2010)
  25. Itoh, N., Nakayama, M., Nishimura, T., Fujisue, S., Nishioka, T., Watanabe, T., and Kaibuchi, K. Identification of focal adhesion kinase (FAK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase) as Par3 partners by proteomic analysis, Cytoskeleton (Hoboken) , 67, 297-308. (2010)
  26. Iritani, S., Sekiguchi, H., Habuchi, C., Hikita, T., Taya, S., Kaibuchi, K., and Ozaki, N. Immunohistochemical study of vesicle monoamine transporter 2 in the hippocampal region of genetic animal model of schizophrenia, Synapse, 64, 948-953. (2010)
  27. Ikeda, M., Aleksic, B., Kinoshita, Y., Okochi, T., Kawashima, K., Kushima, I., Ito, Y., Nakamura, Y., Kishi, T., Okumura, T., Fukuo, Y., Williams, H. J., Hamshere, M. L., Ivanov, D., Inada, T., Suzuki, M., Hashimoto, R., Ujike, H., Takeda, M., Craddock, N., Kaibuchi, K., Owen, M. J., Ozaki, N., O'Donovan, M. C., and Iwata, N. Genome-wide association study of schizophrenia in a Japanese population, Biol Psychiatry, 69, 472-478. (2010)
  28. Amano, M., Nakayama, M., and Kaibuchi, K. Rho-kinase/ROCK: A key regulator of the cytoskeleton and cell polarity, Cytoskeleton (Hoboken) , 67, 545-554. (2010)
  29. Matsumoto S, Fumoto K, Okamoto T, Kaibuchi K, and Kikuchi A. Binding of APC and dishevelled mediates Wnt5a-regulated focal adhesion dynamics in migrating cells. EMBO J, 29, 1192-1204 (2010)
  30. Terawaki S, Kitano K, Mori T, Zhai Y, Higuchi Y, Itoh N, Watanabe T, Kaibuchi K, Hakoshima T. The PHCCEx domain of Tiam1/2 is a novel protein- and membrane-binding module. EMBO J, 29, 236-250 (2010)
  31. Amano M, Tsumura Y, Taki K, Harada H, Mori K, Nishioka T, Kato K, Suzuki T, Nishioka Y, Iwamatsu A, Kaibuchi K. A proteomic approach for comprehensively screening substrates of protein kinases such as Rho-kinase. PLoS One, 14, 5, e8704 (2010)
  32. Watanabe T, Noritake J, Kakeno M, Matsui T, Harada T, Wang S, Itoh N, Sato K, Matsuzawa K, Iwamatsu A, Galjart N, Kaibuchi K. Phosphorylation of CLASP2 by GSK-3beta regulates its interaction with IQGAP1, EB1 and microtubules. J Cell Sci, 122, 2969-2979 (2009)
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  36. Enomoto A, Asai N, Namba T, Wang Y, Kato T, Tanaka M, Tatsumi H, Taya S, Tsuboi D, Kuroda K, Kaneko N, Sawamoto K, Miyamoto R, Jijiwa M, Murakumo Y, Sokabe M, Seki T, Kaibuchi K, Takahashi M. Roles of disrupted-in-schizophrenia 1-interacting protein girdin in postnatal development of the dentate gyrus. Neuron, 63, 774-787 (2009)
  37. Arimura N, Kimura T, Nakamuta S, Taya S, Funahashi Y, Hattori A, Shimada A, Menager C, Kawabata S, Fujii K, Iwamatsu A, Segal R A, Fukuda M, Kaibuchi K. Anterograde transport of TrkB in axons is mediated by direct interaction with Slp1 and Rab27. Dev Cell, 16, 675-686 (2009)
  38. Arimura N, Hattori A, Kimura T, Nakamuta S, Funahashi Y, Hirotsune S, Furuta K, Urano T, Toyoshima YY, Kaibuchi K. CRMP-2 directly binds to cytoplasmic dynein and interferes with its activity. J Neurochem, 111, 380-390 (2009)
  39. Yamashiro S, Yamakita Y, Totsukawa G, Goto H, Kaibuchi K, Ito M, Hartshorne D J, Matsumura F. Myosin phosphatase-targeting subunit 1 regulates mitosis by antagonizing polo-like kinase 1. Dev Cell, 14, 787-797 (2008)
  40. Sugimoto M, Inoko A, Shiromizu T, Nakayama M, Zou P, Yonemura S, Hayashi Y, Izawa I, Sasoh M, Uji Y, Kaibuchi K, Kiyono T, Inagaki M. The keratin-binding protein Albatross regulates polarization of epithelial cells. J Cell Biol, 183, 19-28 (2008)
  41. Ikeda M, Hikita T, Taya S, Uraguchi-Asaki J, Toyo-oka K, Wynshaw-Boris A, Ujike H, Inada T, Takao K, Miyakawa T, Ozaki N, Kaibuchi K, Iwata N. Identification of YWHAE, a gene encoding 14-3-3epsilon, as a possible susceptibility gene for schizophrenia. Hum Mol Genet, 17, 3212-3222 (2008)
  42. Nakayama M et al. Rho-kinase phosphorylates PAR-3 and disrupts PAR complex formation. Dev Cell 13: 205-215 (2008)
  43. Nishimura T et al. Numb controls integrin endocytosis for directional cell migration with aPKC and PAR-3. Dev. Cell 13: 15-28 (2007)
  44. Arimura N et al. Neuronal polarity: from extracellular signals to intaracellular mechanism. Nature Rev. Neurosci. 8: 194-205 (2007)
  45. Taya S et al. DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1. J Neurosci. 27: 15-26 (2007)
  46. Kim WY et al. Essential roles of GSK-3s and GSK-3-primed substrates in neurotrophin-induced and hippocampal axon growth Neuron 52: 981-996 (2006)
  47. Yoshimura T et al. GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity. Cell 120: 137-149 (2005)
  48. Nishimura T et al. PAR-6-PAR-3 mediates Cdc42-induced Rac activation through the Rac GEFs STEF/Tiam1. Nature Cell Biol. 7: 270-277 (2005)
  49. Watanabe T et al. Interaction with IQGAP1 Links APC to Rac1, Cdc42, and Actin Filaments during Cell Polarization and Migration. Dev. Cell 7: 871-883 (2004)
  50. Nishimura T et al. Role of the PAR-3-KIF3 complex in the establishment of neuronal polarity. Nature Cell Biol. 6: 328-334 (2004)
  51. Nishimura T et al. CRMP-2 regulates polarized Numb-mediated endocytosis for axon growth. Nature Cell Biol. 5: 819-826 (2003)
  52. Fukata M et al. Rac1 and Cdc42 capture microtub ules through IQGAP1 and CLIP-170. Cell 109: 873-885 (2002)
  53. Fukata Y et al. CRMP-2 binds to tubulin heterodimers to promote microtubule assembly. Nature Cell Biol. 4: 583-591 (2002)
  54. Inagaki N et al. CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons. Nature Neurosci. 4: 781-782 (2001)
  55. Kaibuchi K et al. Regulation of the cytoskeleton and cell adhesion by the Rho family GTPases in mammalian cells. Annual Rev. Biochem. 68: 459-486 (1999)
  56. Kuroda S et al. Role of IQGAP1, a target of the small GTPases Cdc42 and Rac1, in regulation of E-cadherin-mediated cell-cell adhesion. Science 281: 832-835 (1998)
  57. Amano M et al. Formation of actin stress fibers and focal adhesions enhanced by Rho-kinase. Science 275: 1308-1311 (1997)
  58. Kimura K et al. Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase (Rho-kinase). Science 273: 245-258 (1996)
  59. Amano M et al. Identification of a putative target for Rho as the serine-threonine kinase protein kinase N. Science 271: 648-650 (1996)

受賞

日本癌学会奨励賞(平成4年)
NAIST学術賞(平成10年)
ISI highly cited researchers (平成12年)
読売東海医学賞(平成20年)
中日文化賞(平成23年)

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