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高橋 隆 Takashi Takahashi 名古屋大学大学院医学系研究科分子腫瘍学・教授・医学博士


専門分野

分子腫瘍学(ヒト固形腫瘍とくに肺癌の分子病態解析とその応用)

略歴

1979年 3月
名古屋大学医学部卒業
1979年 4月
臨床研修(外科)
1984年10月
愛知県がんセンター研究所・研修生
1988年 2月
医学博士(名古屋大学)
1988年 2月
米国国立癌研究所・博士研究員
1990年10月
愛知県がんセンター研究所・主任研究員及び室長
2000年 4月
同研究所・部長
2004年 7月
名古屋大学大学院医学系研究科・教授 現在に至る

研究課題名

ヒト固形腫瘍とくに肺癌の多面的分子病態解析

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的
本研究課題は、ゲノミクス・プロテオミクス解析を含む多角的なアプローチを駆使して、ヒト難治性固形腫瘍とくに肺癌の分子病態の解明を目指すとともに、得られた成果の臨床へのトランスレーションを目指すものである。

B. 研究成果
我々は、末梢肺の発生に必須な転写因子であるTTF-1(別名:NKX2-1、TITF1)の発現持続が、末梢肺を発生母地とする肺腺癌細胞の生存に必須であり、また、時に遺伝子増幅を伴ういわゆるリネジ生存がん遺伝子であることを2007年に報告した(Tanaka H, et al, Cancer Res 2007)。その後、米国の三つのグループが、肺腺癌における遺伝子増幅領域の網羅的探索を通じて、同様にTTF-1遺伝子をリネジ生存がん遺伝子として同定している。しかしながら、TTF-1遺伝子が、どのような分子機序にもとづいて、肺腺癌の生存を支えるリネジ生存がん遺伝子として機能しているのかは、全く不明のままであった。さらに、不思議なことにTTF-1陽性の肺性がんは、外科切除後の予後が良いことが相次いで報告されるに至り、ますます謎は深まる一方であった。
本年度の研究活動によって我々は、TTF-1はROR1受容体型チロシンキナーゼ遺伝子を直接転写活性化していることを明らかとした。また、TTF-1によって誘導されたROR1が、キナーゼ活性依存的にSrcをリン酸化して活性化し、AKTの活性化を通じた生存シグナルに寄与するとともに、p38の活性化抑制を通じた細胞死シグナルを抑制していることを明らかとした。さらに、ROR1は肺腺癌の発生に密接に関わることが知られているEGFRと結合し、それがEGFRとERBB3との結合、さらにはAKTへの生存シグナルの伝達にも必要なことを明らかとした。興味深いことに、後者の機能はROR1キナーゼ非依存的であった。また、ROR1の抑制は、様々な機序によってEGFR阻害剤に対する耐性を獲得した肺腺癌細胞株の増殖を抑制した。これらの研究成果はROR1が肺腺癌の“アキレス腱”であることを示しており、ROR1が分子標的薬の創薬開発の標的として極めて適した受容体型チロシンキナーゼであることを考え合わせると、代表的な難治癌である肺腺癌の革新的な治療法の開発に直結する研究成果を得ることができたと言える(Yamaguchi T, et al, Cancer Cell, 2012)。
一方、本年度の研究活動は、TTF-1陽性肺腺癌における良好な術後予後に対する分子生物学的な理解にもつながった。TTF-1が強く転写活性化する遺伝子の一つとして見出したミオシン結合蛋白H (MYBPH)が、アクトミオシン細胞骨格系を正に制御するROCK1と結合してキナーゼ活性を抑制し、がん細胞の運動能、浸潤能、転移能を負に制御することが明らかとなった。さらに、TTF-1陽性肺癌にはしばしばMYBPH陰性のものが存在するが、それがMYBPHプロモーターのメチル化によることを明らかとした (Hosono Y, EMBO J, 2012)。
以上の研究成果は、TTF-1陽性の肺腺癌細胞においては、リネジ生存シグナルを伝達するROR1の発現誘導を維持しつつ、がんの浸潤・転移に不利に働くMYBPHの発現からはエピジェネティックに抑制して逃れていることが示唆された。今後は、さらにROR1と他の受容体型チロシンキナーゼとの相互作用やリガンドの探索について、様々な手法を駆使して検討するとともに、ROR1を標的とする創薬開発を試みたいと考えている。

主要研究業績

  1. Yamaguchi T, Yanagisawa K, Sugiyama R, Hosono Y, Shimada Y, Arima C, Kato S, Tomida S, Suzuki M, Osada H, Takahashi T: NKX2-1/TITF1/TTF-1-Induced ROR1 Is Required to Sustain EGFR Survival Signaling in Lung Adenocarcinoma. Cancer Cell, 21, 348-361 (2012)
  2. Endo M, Nakano M, Kadomatsu T, Fukuhara S, Kuroda H, Mikami S, Hato T, Aoi J, Horiguchi H, Miyata K, Odagiri H, Masuda T, Harada M, Horio H, Hishima T, Nomori H, Ito T, Yamamoto Y, Minami T, Okada S, Takahashi T, Mochizuki N, Iwase H, Oike Y: Tumor Cell-Derived Angiopoietin-like Protein ANGPTL2 Is a Critical Driver of Metastasis. Cancer Res, 72, 1784-1794 (2012)
  3. Hosono Y, Yamaguchi T, Mizutani E, Yanagisawa K, Arima C, Tomida S, Shimada Y, Hiraoka M, Kato S, Yokoi K, Suzuki M, Takahashi T: MYBPH, a transcriptional target of TTF-1, inhibits ROCK1, and reduces cell motility and metastasis. Embo J, 31, 481-493 (2012)
  4. Attoub S, Hassan AH, Vanhoecke B, Iratni R, Takahashi T, Gaben AM, Bracke M, Awad S, John A, Kamalboor HA, Al Sultan MA, Arafat K, Gespach C, Petroianu G: Inhibition of cell survival, invasion, tumor growth and histone deacetylase activity by the dietary flavonoid luteolin in human epithelioid cancer cells. Eur J Pharmacol, 651, 18-25 (2011)
  5. Matsuyama Y, Suzuki M, Arima C, Huang QM, Tomida S, Takeuchi T, Sugiyama R, Itoh Y, Yatabe Y, Goto H, Takahashi T: Proteasomal non-catalytic subunit PSMD2 as a potential therapeutic target in association with various clinicopathologic features in lung adenocarcinomas. Mol Carcinog, 50, 301-309 (2011)
  6. Mulder JE, Brien JF, Racz WJ, Takahashi T, Massey TE: Mechanisms of amiodarone and desethylamiodarone cytotoxicity in nontransformed human peripheral lung epithelial cells. J Pharmacol Exp Ther, 336, 551-559 (2011)
  7. Nishikawa E, Osada H, Okazaki Y, Arima C, Tomida S, Tatematsu Y, Taguchi A, Shimada Y, Yanagisawa K, Yatabe Y, Toyokuni S, Sekido Y, Takahashi T: miR-375 is activated by ASH1 and inhibits YAP1 in a lineage-dependent manner in lung cancer. Cancer Res, 71, 6165-6173 (2011)
  8. Shimamura T, Imoto S, Shimada Y, Hosono Y, Niida A, Nagasaki M, Yamaguchi R, Takahashi T, Miyano S: A novel network profiling analysis reveals system changes in epithelial-mesenchymal transition. PLoS One, 6, e20804 (2011)
  9. Sides MD, Klingsberg RC, Shan B, Gordon KA, Nguyen HT, Lin Z, Takahashi T, Flemington EK, Lasky JA: The Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 and transforming growth factor--beta1 synergistically induce epithelial--mesenchymal transition in lung epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol, 44, 852-862 (2011)
  10. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, Yatabe Y, Beer DG, Powell CA, Riely GJ, Van Schil PE, Garg K, Austin JH, Asamura H, Rusch VW, Hirsch FR, Scagliotti G, Mitsudomi T, Huber RM, Ishikawa Y, Jett J, Sanchez-Cespedes M, Sculier JP, Takahashi T, Tsuboi M, Vansteenkiste J, Wistuba I, Yang PC, Aberle D, Brambilla C, Flieder D, Franklin W, Gazdar A, Gould M, Hasleton P, Henderson D, Johnson B, Johnson D, Kerr K, Kuriyama K, Lee JS, Miller VA, Petersen I, Roggli V, Rosell R, Saijo N, Thunnissen E, Tsao M, Yankelewitz D: International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 6, 244-285 (2011)
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受賞

日本癌学会奨励賞 1993年10月

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