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錫村 明生 Akio Suzumura 名古屋大学大学院医学系研究科神経免疫学(環境医学研究所)・教授・医学博士


専門分野

神経免疫学・グリア細胞の免疫病理学

略歴

1975年3月
岐阜大学医学部医学科卒業
1983年4月
医学博士(名古屋大学)
1983年-1986年
ペンシルバニア大学神経内科博士研究員
1987年3月
藤田保健衛生大学神経内科 講師
1995年10月
奈良県立医科大学神経内科 助教授
2001年2月
名古屋大学環境医学研究所 神経免疫 教授

研究課題名

神経疾患の免疫治療法開発

これまでの成果と今後の展望

A.研究目的
アルツハイマー病や多発性硬化症などの神経変性疾患では、病変部位におけるミクログリアの集積と活性化が認められている。ミクログリアは、サイトカインなどの液性因子を産生する他に、貪食作用により障害神経細胞を速やかに除去することで、脳機能の維持に重要な役割を果たしている。このようなミクログリアの貪食作用発現には、変性神経細胞から産生されるシグナル分子 (グリア応答因子) の関与が示唆されている。本研究では、傷害神経細胞が産生するインターロイキン-34(IL-34)の神経保護作用に着目して検討した。

B.研究結果
C57BL/6マウス大脳皮質神経細胞へのオリゴマーアミロイドβ(oAβ)添加により神経細胞変性を誘導し、産生されるIL-34をRT-PCR、ELISA法により経時的に定量した。IL-34刺激によるミクログリアの種々のサイトカイン、抗酸化酵素heme oxygenase-1(HO-1)、アミロイド分解酵素(insulin-degrading enzyme;IDE, Matrix metallopeptidase 9;MMP-9)の発現をRT-PCR法およびELISA法により検討した。さらに、IL-34がoAβによる培養系神経細胞傷害を抑制するか否かを検討した。この結果、oAβによる障害により、変性神経細胞から早期にIL-34の産生分泌が認められた。さらにIL-34はミクログリアの増殖を誘導し、抗酸化酵素HO-1やアミロイド分解酵素IDEの産生も誘導し、実際に培養液中のoAβを減少させた。

C.結論
以上より、oAβにより傷害された神経細胞はIL-34を産生し、ミクログリアの増殖を誘導するとともにHO-1発現を介した抗酸化作用により、残存神経細胞を保護しながら、アミロイド分解酵素により傷害因子を効率的に除去し、神経細胞を保護していることが明らかになった。IL-34は、神経細胞の新たなhelp-me signalであると考えられる。

主要研究業績

  1. Sonobe Y, Li H, Jin S, Kishida S, Kadomatsu K, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A: Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells. J Immunol, 188, 2602-2611 (2012)
  2. Parajuli B, Sonobe Y, Kawanokuchi J, Doi Y, Noda M, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A: Immunoglobulin G(1) immune complex upregulates interferon-gamma-induced nitric oxide production via ERK1/2 activation in murine microglia. J Neuroimmunol, 244, 57-62 (2012)
  3. Zhou Y, Sonobe Y, Akahori T, Jin S, Kawanokuchi J, Noda M, Iwakura Y, Mizuno T, Suzumura A: IL-9 promotes Th17 cell migration into the central nervous system via CC chemokine ligand-20 produced by astrocytes. J Immunol, 186, 4415-4421 (2011)
  4. Yasuoka S, Kawanokuchi J, Parajuli B, Jin S, Doi Y, Noda M, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A: Production and functions of IL-33 in the central nervous system. Brain Res, 1385, 8-17 (2011)
  5. Takeuchi H, Mizoguchi H, Doi Y, Jin S, Noda M, Liang J, Li H, Zhou Y, Mori R, Yasuoka S, Li E, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Sato J, Yamanaka K, Sobue G, Mizuno T, Suzumura A: Blockade of gap junction hemichannel suppresses disease progression in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease. PLoS One, 6, e21108 (2011)
  6. Noda M, Doi Y, Liang J, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A: Fractalkine attenuates excito-neurotoxicity via microglial clearance of damaged neurons and antioxidant enzyme heme oxygenase-1 expression. J Biol Chem, 286, 2308-2319 (2011)
  7. Mizuno T, Doi Y, Mizoguchi H, Jin S, Noda M, Sonobe Y, Takeuchi H, Suzumura A: Interleukin-34 selectively enhances the neuroprotective effects of microglia to attenuate oligomeric amyloid-beta neurotoxicity. Am J Pathol, 179, 2016-2027 (2011)
  8. Hashiba N, Nagayama S, Araya SI, Inada H, Sonobe Y, Suzumura A, Matsui M: Phenytoin at optimum doses ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis via modulation of immunoregulatory cells. J Neuroimmunol, 233, 112-119 (2011)
  9. Endong L, Shijie J, Sonobe Y, Di M, Hua L, Kawanokuchi J, Mizuno T, Suzumura A: The gap-junction inhibitor carbenoxolone suppresses the differentiation of Th17 cells through inhibition of IL-23 expression in antigen presenting cells. J Neuroimmunol, 240-241, 58-64 (2011)
  10. Liang J, Takeuchi H, Jin S, Noda M, Li H, Doi Y, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Mizuno T, Suzumura A. Glutamate induces neurotrophic factors release from microglia via PKC pathway. Brain Res, 1322, 8-23 (2010)
  11. Sonobe Y, Takeuchi H, Kataoka K, Li H, Jin S. Mimuro M, Hashizume Y, Sano Y, Kanda T, Mizuno T, Suzumura A. Interleukin-25 expressed by brain capillary endothelial cells maintains blood-brain barrier function in a protein kinase Ce-dependent manner. J Biol Chem, 284, 31834-31842 (2009)
  12. Doi Y, Mizuno T, Maki Y, Jin S, Mizoguchi H, Ikeyama M i, Doi M, Michikawa M, Takeuchi H, Suzumura A. Microglia activated with toll-like receptor 9 ligand CpG attenuate oligomeric amyloid-b neurotoxicity in vitro and in vivo models of Alzheimer's disease. Am J Pathol, 175, 2121-2131 (2009)
  13. Shijie J, Takeuchi H, Yawata I, Harada Y, Sonobe Y, Doi Y, Liang J, Hua L, Yasuoka S, Zhou Y, Noda M, Kawanokuchi J, Mizuno T, Suzumura A. Blockade of glutamate release from microglia attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Tohoku J Exp Med, 17, 87-92 (2009)
  14. Takeuchi H, Jin S, Suzuki H, Doi Y, Liang J, Kawanokuchi J, Mizuno T, Sawada M, Suzumura A. Blockade of microglial glutamate release protects against ischemic brain injury. Exp Neurol, 214, 144?146 (2008)
  15. Wang J, Takeuchi H, Sonobe Y, Jin S, Mizuno T, Miyakawa S, Fujiwara M, Nakamura Y, Kato T, Muramatsu H, Muramatsu T, Suzumura A. Inhibition of midkine alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis through the expansion of regulatory T cell population. Proc Natl Acad Sci USA, 105, 3915-3920 (2008)
  16. Mizuno T, Zhang G, Takeuchi H, Kawanokuchi J, Wang J, Sonobe Y, Jin S, Takada N, Komatsu Y, Suzumura A. Interferon-g directly induces neurotoxicity through a neuron specific, calcium- permeable complex of IFN-g receptor and AMPA GluR1 receptor. FASEB J, 22, 1797-1806 (2008)
  17. Yawata I, Takeuchi H, Doi Y, Liang J, Mizuno T, Suzumura A. Macrophage-induced neurotoxicity is mediated by glutamate and attenuated by glutaminase inhibitors and gap junction inhibitors.Life Sci, 82, 1111-1116 (2008)
  18. Liang J, Takeuchi H, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Yawata I, Yasuoka S, Mizuno T, Suzumura A. Excitatory amino acid transporter expression by astrocytes is neuroprotective against microglial excitotoxicity. Brain Res, 1210, 11-19 (2008)
  19. Sonobe Y, Liang J, Jin S, Zhang G, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A. Microglia express a functional receptor for interleukin-23. Biochem Biophys Res Commun, 370, 129-133 (2008)
  20. Kawanokuchi J, Shimizu K, Nitta A, Yamada K, Mizuno T, Takeuchi H, Suzumura A. Production and functions of IL-17 in microglia. J Neuroimmunol,194, 54-61 (2008)
  21. Takeuchi H et al. Tumor necrosis factor-a induces neurotoxicity via glutamate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner. J. Biol. Chem. 281:21362-21368 (2006)
  22. Takeuchi H et al. Iterferon-g induces microglial activation-induced cell death: a hypothetical mechanism of relapse and remission in multiple sclerosis. Neurobiol Dis. 22: 33-39 (2006)
  23. Takeuchi H et al. Neuritic beading induced by activated microglia is an early feature of neuronal dysfunction toward neuronal death by inhibition of mitochondrial respiration and axonal transport. J. Biol. Chem. 280: 10444-10454 (2005)
  24. Kawanokuchi J et al. Effects of interferon-g n microglial functions as inflammatory and antigen presenting cells in the central nervous system. Neuropharmacol. 46: 734-742 (2004)
  25. Mizuno T et al. Neuroprotective role of phosphodiesterase inhibitor ibudilast on neuronal cell death induced by activated microglia. Neuropharmacol., 46: 404-411 (2004)
  26. Inoue H et al. Serial analysis of gene expression in a microglial cell line. Glia 28: 265-271 (1999)
  27. Sawada M et al. IL-10 inhibits both production of cytokine and expression of cytokine receptors in microglia. J. Neurochem. 72: 1466-1471 (1999)
  28. Matsumura R et al. Spinocerebellar ataxia type 6: Molecular and clinical features of 35 Japanese patients including one homozygous for the CAG repeat expansion. Neurology 49: 1238-1243 (1997)
  29. Suzumura A et al. Transforming growth factor-b suppresses activation and proliferation of microglia in vitro. J. Immunol. 151: 2150-2158 (1993)
  30. Sawada M et al. Human T-cell leukemia virus type I trans activator induces class I major histocompatibility complex antigen expression in glial cells. J. Virology 64: 4002-4006 (1990)
  31. Suzumura A et al. Induction of glial cell MHC antigen expression in neurotropic corona virus infection; characterization of the H-2 inducing soluble factor elavorated by infected brain cells. J. Immunol. 140: 2068-2072 (1988)
  32. Suzumura A et al. Coronavirus infection induces H-2 antigen expression on oligodendrocytes and astrocytes. Science 232: 991-993 (1986)

受賞

平成4年 愛知県医師会難病研究者表彰「多発性硬化症の基礎的及び臨床的研究」
平成8年 内藤記念特定研究助成「免疫性神経疾患、ウイルス性神経疾患の発症機序及び治療」

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