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山田 清文 Kiyofumi Yamada 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学・教授・薬学博士


専門分野

医療薬学 (学習記憶と情動の制御機構)

略歴

1981年3月
名城大学薬学部卒業
1983年3月
名城大学大学院薬学研究科修士課程修了
1983年4月
大塚製薬(株)研究所 研究員(1993年3月まで)
1987年4月
ジョンズホプキンス大学医学部 訪問研究員(1989年5月まで)
1993年4月
名古屋大学医学部附属病院 文部技官(薬剤師)
1998年6月
名古屋大学医学部附属病院 助教授
2002年4月
金沢大学薬学部 教授
2004年4月
金沢大学大学院自然科学研究科 教授
2006年4月
金沢大学薬学部薬学科長(併任)
2007年4月
名古屋大学医学部附属病院 教授(大学院医学系研究科担当)

研究課題名

神経精神疾患に対する新規治療薬の開発に向けた基礎的研究

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的
統合失調症はdisrupted-in-schizophrenia 1(DISC1)などの遺伝因子と母体感染やストレスなどの環境因子が相互に組み合わさって発症に至る多因子疾患である。昨年度までに新生仔期に擬似ウィルス感染を誘発する合成ポリリボヌクレオチドpolyriboinosinic- polyribocytidilic acid(polyI:C)を投与したマウスでは成熟後に統合失調症様の行動異常およびグルタミン酸作動性神経系の機能異常が惹起されることを明らかにし、そのメカニズムとしてアストログリア細胞で誘導されるIFITM3が重要な役割を果たしていることを見いだした。また、ストレス応答性転写因子としてneuronal PAS domain 4(NPAS4)を同定し、神経発達に重要な役割を果たしていることを示唆した。本年度は、アストログリア細胞におけるIFITM3の役割について検討した。また、脳神経発達・精神機能制御におけるNPAS4の役割についても解析した。

B. 研究成果
[1] アストログリア細胞におけるIFITM3の役割
PolyI:Cを処置したアストログリア細胞では、IFITM 3の発現が顕著に増加し、polyI:CによるIFITM3の発現はearly endosomeのマーカーであるearly endosomal antigen 1 (EEA1)と共局在していた。一方、polyI:Cを処置したアストログリア細胞におけるIFITM3の免疫活性は、EEA1以外の細胞小器官マーカーとは一致しなかった。また、PBSを処置したアストログリア細胞ではIFITM 3の発現がほとんど認められなかった。IFITM3の発現がearly endosomeに認められたため、クラスリン依存性および非依存性のエンドサイトーシスをAlexa Fluor 555を標識したtransferrin(AF555-Tf)およびepidermal growth factor(AF555-EGF)を用いて調べた。Ifitm3過剰発現COS7細胞では、コントロールと比較して有意にAF555-TfおよびAF555-EGFの取り込みが減少した。一方、Ifitm3をCOS7細胞に過剰発現してもAF555-Tfのリサイクリングには有意な変化が認められなかった。AF555-TfおよびAF555-EGFの取り込みの障害はpolyI:Cを処置したアストログリア細胞でも認められた。Ifitm3遺伝子欠損マウスのアストログリア細胞ではpolyI:CによるAF555-EGFエンドサイトーシスの障害はほぼ完全に消失しており、AF555-Tfのエンドサイトーシスが部分的に消失していた。以上の結果から、polyI:C処置はアストログリア細胞のearly endosomeにIFITM3を誘導し、エンドサイトーシスを障害すると考えられる。さらに、IFITM3を介したエンドサイトーシスの抑制が神経細胞‐アストログリア細胞の細胞間相互作用の異常に関与している可能性が示唆された (Fig. 1)。
[2] 脳神経発達・精神機能制御におけるNPAS4の役割
 野生型神経細胞では、持続的脱分極刺激によりNPAS4タンパクの増加と神経突起の伸長が認められた。一方、Npas4遺伝子欠損マウス(Npas4-KO)由来の神経細胞の神経突起は野生型と比較して短く、持続的脱分極刺激をしても突起伸長は認められなかった。ChIP assayにより、脱分極刺激した神経細胞ではCdk5およびNpas4遺伝子プロモーター領域へのNPAS4タンパクの結合が認められた。続いて、in vivoにおいても活動依存的なNpas4の誘導が神経活動に影響を及ぼすかどうかを調べるため、ペンチレンテトラゾール誘発性痙攣モデルを用いて検討した。ペンチレンテトラゾール誘発性痙攣モデルにおいて、野生型マウス大脳皮質ではNPAS4タンパクとリン酸化synapsin Iの増加が認められた。Npas4-KOマウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発痙攣の強度は野生型マウスと同程度であったが、リン酸化synapsin Iの増加は認められなかった。行動薬理学的試験により、Npas4-KOマウスの学習記憶・情動行動は野生型マウスとは異なっており、馴化障害、低不安・衝動性亢進、感覚情報処理障害、文脈記憶障害が観察された。以上の結果から、神経活動依存的に脳内で誘導されるNPAS4は、脳神経の発達に重要な役割を果たしており精神機能の制御に関与していることが示唆された (Fig. 2)。

主要研究業績

  1. Mouri A, Sasaki A, Watanabe K, Sogawa C, Kitayama S, Mamiya T, Miyamoto Y, Yamada K, Noda Y, Nabeshima T: MAGE-D1 Regulates Expression of Depression-Like Behavior through Serotonin Transporter Ubiquitylation. J Neurosci, 32, 4562-4580 (2012)
  2. Takuma K, Mizoguchi H, Funatsu Y, Hoshina Y, Himeno Y, Fukuzaki E, Kitahara Y, Arai S, Ibi D, Kamei H, Matsuda T, Koike K, Inoue M, Nagai T, Yamada K: Combination of chronic stress and ovariectomy causes conditioned fear memory deficits and hippocampal cholinergic neuronal loss in mice. Neuroscience, 207, 261-273 (2012)
  3. Tran HY, Shin EJ, Saito K, Nguyen XK, Chung YH, Jeong JH, Bach JH, Park DH, Yamada K, Nabeshima T, Yoneda Y, Kim HC: Protective potential of IL-6 against trimethyltin-induced neurotoxicity in vivo. Free Radic Biol Med, 52, 1159-1174 (2012)
  4. Alkam T, Hiramatsu M, Mamiya T, Aoyama Y, Nitta A, Yamada K, Kim HC, Nabeshima T: Evaluation of object-based attention in mice. Behav Brain Res, 220, 185-193 (2011)
  5. Furukawa-Hibi Y, Alkam T, Nitta A, Matsuyama A, Mizoguchi H, Suzuki K, Moussaoui S, Yu QS, Greig NH, Nagai T, Yamada K: Butyrylcholinesterase inhibitors ameliorate cognitive dysfunction induced by amyloid-beta peptide in mice. Behav Brain Res, 225, 222-229 (2011)
  6. Furukawa-Hibi Y, Nitta A, Ikeda T, Morishita K, Liu W, Ibi D, Alkam T, Nabeshima T, Yamada K: The hydrophobic dipeptide Leu-Ile inhibits immobility induced by repeated forced swimming via the induction of BDNF. Behav Brain Res, 220, 271-280 (2011)
  7. Ibi D, Nagai T, Nabeshima T, Yamada K: PolyI:C-induced neurodevelopmental animal model for schizophrenia. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 31, 201-207 (2011)
  8. Kuroda K, Yamada S, Tanaka M, Iizuka M, Yano H, Mori D, Tsuboi D, Nishioka T, Namba T, Iizuka Y, Kubota S, Nagai T, Ibi D, Wang R, Enomoto A, Isotani-Sakakibara M, Asai N, Kimura K, Kiyonari H, Abe T, Mizoguchi A, Sokabe M, Takahashi M, Yamada K, Kaibuchi K: Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse. Hum Mol Genet, 20, 4666-4683 (2011)
  9. Mizoguchi H, Ibi D, Takase F, Nagai T, Kamei H, Toth E, Sato J, Takuma K, Yamada K: Nicotine ameliorates impairment of working memory in methamphetamine-treated rats. Behav Brain Res, 220, 159-163 (2011)
  10. Mizoguchi H, Nakade J, Tachibana M, Ibi D, Someya E, Koike H, Kamei H, Nabeshima T, Itohara S, Takuma K, Sawada M, Sato J, Yamada K: Matrix metalloproteinase-9 contributes to kindled seizure development in pentylenetetrazole-treated mice by converting pro-BDNF to mature BDNF in the hippocampus. J Neurosci, 31, 12963-12971 (2011)
  11. Mizoguchi H, Yamada K: Pharmacologic Treatment with GABA(B) Receptor Agonist of Methamphetamine-Induced Cognitive Impairment in Mice. Curr Neuropharmacol, 9, 109-112 (2011)
  12. Nagai T, Ibi D, Yamada K: Animal model for schizophrenia that reflects gene-environment interactions. Biol Pharm Bull, 34, 1364-1368 (2011)
  13. Nagai T, Kitahara Y, Ibi D, Nabeshima T, Sawa A, Yamada K: Effects of antipsychotics on the behavioral deficits in human dominant-negative DISC1 transgenic mice with neonatal polyI:C treatment. Behav Brain Res, 225, 305-310 (2011)
  14. Shichi K, Fujita-Hamabe W, Harada S, Mizoguchi H, Yamada K, Nabeshima T, Tokuyama S: Involvement of matrix metalloproteinase-mediated proteolysis of neural cell adhesion molecule in the development of cerebral ischemic neuronal damage. J Pharmacol Exp Ther, 338, 701-710 (2011)
  15. Shin EJ, Kim JM, Nguyen X-K T, Nguyen T-T L, Lee S Y, Jung J-H, Kim M J, Whang W K, Yamada K, Nabeshima T, Kim H-C: Effects of Gastrodia Bl on Phencycline-Induced Schizophrenia-Like psychosis in Mice. Curr Neuropharmacol, 9, 247-250 (2011)
  16. Lu P, Mamiya T, Lu L, Mouri A, Niwa M, Kim HC, Zou L B, Nagai T, Yamada K, Ikejima T, Nabeshima T: Silibinin attenuates cognitive deficits and decreases of dopamine and serotonin induced by repeated methamphetamine treatment. Behav Brain Res, 207, 387-393 (2010)
  17. Tsuritani K, Takeda J, Sakagami J, Ishii A, Eriksson T, Toshifumi Hara T, Ishibashi H, Koshihara Y, Yamada K, Yoneda Y: Cytokine receptor-like factor 1 is highly expressed in damaged human knee OA cartilage and is involved in OA downstream of TGF-β. Calcif Tissue Int, 86, 47-57 (2010)
  18. Alkam T, Nitta A, Furukawa-Hibi Y, Niwa M, Mizoguchi H, Yamada K, Nabeshima T: Oral supplementation with Leu-Ile, a hydrophobic dipeptide, prevents the impairment of memory induced by amyloid beta in mice via restraining the hyperphosphorylation of extracellular signal-regulated kinase. Behav Brain Res, 210, 184-190 (2010)
  19. Noda Y, Mouri A, Ando Y, Waki Y, Yamada SN, Yoshimi A, Yamada K, Ozaki N, Wang D, Nabeshima T: Galantamine ameliorates the impairment of recognition memory in mice repeatedly treated with methamphetamine: involvement of allosteric potentiation of nicotinic acetylcholine receptors and dopaminergic-ERK1/2 systems. Int J Neuropsychopharmacol, 11, 1-12 (2010)
  20. Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G: Disrupted transforming growth factor-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurosci, 30, 5702-5712 (2010)
  21. Yun J, Koike H, Ibi D, Toth E, Mizoguchi H, Nitta A, Yoneyama M, Ogita K, Yoneda Y, Nabeshima T, Nagai T, Yamada K: Chronic restraint stress impairs neurogenesis and hippocampus-dependent fear memory in mice: possible involvement of a brain-specific transcription factor Npas4. J Neurochem, 114, 1840-1851 (2010)
  22. Yu J, Nagai T, Ibi D, Kitahara Y, Nabeshima T, Yamada K: Nicotine ameliorates emotional and cognitive impairments induced by neonatal polyI:C treatment in mice. Open Behav Sci J, 4, 9-18 (2010)
  23. Mizoguchi H, Ibi D, Takuma K, Toth E, Sato J, Itohara S, Nabeshima N, Yamada K: Alterations of emotional and cognitive behaviors in matrix metalloproteinase-2 and -9-deficient mice. Open Behav Sci J, 4, 19-25 (2010)
  24. Furukawa-Hibi Y, Nitta A, Fukumitsu Y, Somiya H, Furukawa S, Nabeshima T, Yamada K: Overexpression of piccolo C2A domain induces depression-like behavior in mice. Neuroreport, 21, 1177-1181 (2010)
  25. Nagai T, Kitahara Y, Shiraki A, Hikita T, Taya S, Kaibuchi K, Yamada K. Dysfunction of dopamine release in the prefrontal cortex of dysbindin deficient sandy mice: An in vivo microdialysis study. Neurosci Lett, 470, 134-138 (2010)
  26. Ibi D, Nagai T, Koike H, Kitahara Y, Mizoguchi H, Niwa M, Hanna Jaaro-Peled, Nitta A, Yoneda Y, Nabeshima T, Sawa A, Yamada Y. Combined effect of neonatal immune activation and mutant DISC1 on phenotypic changes in adulthood. Behav Brain Res, 206, 32-37 (2010)
  27. Mizoguchi H, Arai S, Koike H, Ibi D, Kamei H, Nabeshima T, Kim HC, Takuma K, Yamada K. Therapeutic potential of nicotine for methamphetamine-induced impairment of sensorimotor gating: involvement of pallidotegmental neurons. Psychopharmacology, 207, 235-243 (2009)
  28. Takuma K, Fang F, Zhang W, Yan S, Fukuzaki E, Du H, Sosunov A, McKhann G, Funatsu Y, Nakamichi N, Nagai T, Mizoguchi H, Ibi D, Hori O, Ogawa S, Stern DM, Yamada K, Yan SS. RAGE-mediated signaling contributes to intraneuronal transport of amyloid-{beta} and neuronal dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA, 106, 20021-20026 (2009)
  29. Koike H, Ibi D, Mizoguchi H, Nagai T, Nitta A, Takuma K, Nabeshima T, Yoneda Y, Yamada K. Behavioral abnormality and pharmacologic response in social isolation-reared mice. Behav Brain Res, 202, 114?121 (2009)
  30. Mizoguchi H, Takuma K, Fukuzaki E, Ibi D, Someya E, Akazawa KH, Alkam T, Tsunekawa H, Mouri A, Noda Y, Nabesima T, Yamada K. Matrix metalloprotease-9 inhibition improves amyloid{beta}-mediated cognitive impairment and neurotoxicity in mice. J Phamacol Exp Ther, 331, 14-22 (2009)
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  50. Miyamoto Y et al. Lower sensitivity to stress and altered monoaminergic neuronal function in mice lacking the NMDA receptor e4 subunit. J. Neurosci. 22: 2335-2342 (2002)
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  52. Miyamato Y et al. Hyperfunction of dopaminergic and serotonergic neuronal systems in mice lacking NMDA receptor e1 subunit. J. Neurosci. 21: 750-757 (2001)
  53. Mizuno M et al. Involvement of BDNF in spatial memory formation and maintenance in a radial arm maze test in rats. J. Neurosci. 20: 7116-7121

受賞

1997年 第12回日本薬理学会学術奨励賞
2007年 平成20年度日本薬学会学術振興賞

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