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宮田 卓樹 Takaki Miyata名古屋大学大学院医学系研究科細胞生物学・教授・医学博士


専門分野

神経発生学・脳形成

略歴

1988年3月
高知医科大学(現 高知大医学部)卒業
1988年5月-1990年3月
高知医科大学附属病院 耳鼻咽喉科
1990年4月-1994年3月
高知医科大学大学院 医学研究科博士課程(単位取得退学)
1994年4月-1995年3月
理化学研究所ライフサイエンス筑波研究センター 奨励研究生
1995年4月-1996年3月
理化学研究所ライフサイエンス筑波研究センター 奨励研究員
1996年4月-1997年3月
東京大学医科学研究所 教務補佐員
1997年4月-1998年9月
日本学術振興会 海外特別研究員(米コロラド大学ボウルダー校)
1998年10月-1999年10月
大阪大学大学院医学研究科 助手
1999年11月-2003年12月
理化学研究所 脳科学総合研究センター 研究員
2004年1月-
名古屋大学大学院医学系研究科 細胞生物学分野 教授

研究課題名

脳形成原理の分子細胞生物学的研究

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的
大脳皮質における神経回路の形成には、まず、適切な数のニューロン(神経細胞)が生み出されること、そしてニューロンが正しく移動し、配置されることが求められる。ニューロンの産生主は神経前駆細胞であるが、その営みについては不明な点が多い。神経前駆細胞は増殖・分裂という重責を担っており、その障害は「小脳症」などの先天性疾患につながることが知られるようになってきたが、それ以外に神経前駆細胞がいかに三次元的な形態形成現象全般に対して具体的な貢献しているか、神経前駆細胞の極性・形態の意義についてはあまりよく分かっていない。神経前駆細胞は、脳室と脳膜を結ぶ長い形態をしており、細胞周期の進行に随伴して核移動をすることが古くから知られてきたが、「長い形態」がいかに維持・獲得されるのか、分子機構は全く不明である。また核移動の意義も不明である。一方、ニューロンの移動に関しては、移動や突起伸長の局面において微小管制御に重要な意味を持つ中心体がどのような位置取りをするのか、これまでよく分かっていなかった。当研究グループでは、このような前駆細胞についての、またニューロンについての問いに対して答えを得るべく子宮内エレクトロポレーション法によるRNAi実験、スライス培養法を用いてのライブ観察を行い、時間空間分解能のよい細胞挙動の把握、分子メカニズムの解明を目指しての実験を行なった。

B. 研究結果
[1]神経前駆細胞の形態の制御に関して: RNAi法によって細胞外機能分子群の阻害実験ならびにレスキュー実験を行なった(胎生10日マウス大脳原基)。その結果、神経前駆細胞のbasal側(脳膜側)の突起が失われるフェノタイプが得られた(胎生12日)。そうした「basal突起消失前駆細胞」は本来示すはずの「interkinetic nuclear migration(細胞周期依存的な核移動)」をbasal方向に行なう事ができず脳原基のapical側(脳室側)に「背丈」の低いまま集積していた。翌日(胎生13日)、そうした異常形態前駆細胞は脳室面から離脱し、異所的に分裂した。この異所的増殖巣の形成によって、組織構築は撹乱され、重度の皮質形成異常を呈した。この結果は、細胞産生についての生物学的理解を深めるとともに、ヒト皮質先天奇形の新しい病因の解明につながる可能性がある(岡本ら,論文投稿準備中)。
[2]ニューロンの移動の様子をライブ観察し、突起の伸長と引っ込め、あるいは核移動の際に中心体がどのように動くか、定量的な観察を行なう事に成功した。 その結果、中心体は,従来想像されていたように「常に核に先行して存在」するとは限らない、と新たに分かった。また突起形成の際には中心体がいつもその根本にあると考えられていたが、この点についても従来の概念に改変を迫る結果を得た(榊原ら,論文投稿中)。なお,ニューロン移動に関するライブ観察を通じた共同研究の成果が論文発表となった(文献2, 4)。

主要研究業績

  1. Miyata T: Neural Development, Preface. Dev Growth Differ, in press (2012)
  2. Xie M, Yagi H, Kuroda K, Wang C, Komada M, Zhao H, Sakakibara A, Miyata T, Nagata K, Iguchi T, Sato M: WAVE2-Abi2 complex controls growth cone activity and regulates the multipolar-bipolar transition as well as the initiation of glia-guided migration. Cerebral Cortex, in press (2012)
  3. Natsume A, Kato T, Kinjo S, Enomoto A, Toda H, Shimato S, Ohka F, Motomura K, Kondo Y, Miyata T, Takahashi M, Wakabayashi T: Girdin maintains the stemness of glioblastoma stem cells. Oncogene, in press (2011)
  4. Nakamuta S, Funahashi Y, Namba T, Arimura N, Picciotto MR, Tokumitsu H, Soderling TR, Sakakibara A, Miyata T, Kamiguchi H, Kaibuchi K: Local application of neurotrophins specifies axons through inositol 1,4,5-trisphosphate, calcium, and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases. Sci Signal, 4, ra76 (2011)
  5. Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Luthi U, Barberis A, Benjamin LE, Makinen T, Nobes CD, Adams RH: Ephrin-B2 controls VEGF-induced angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature, 465, 483-486 (2010)
  6. Miyata T, Ono Y, Okamoto M, Masaoka M, Sakakibara A, Kawaguchi A, Hashimoto M, Ogawa M: Migration, early axonogenesis, and Reelin-dependent layer-forming behavior of early/posterior-born Purkinje cells in the developing mouse lateral cerebellum. Neural Dev, 5, 23 (2010)
  7. Miyata T, Kawaguchi D, Kawaguchi A, Gotoh Y. Mechanisms that regulate the number of neurons during mouse neocortical development. Curr Opin Neurobiol, 20, 22-28 (2010)
  8. Uchida T, Baba A, Perez-Martinez FJ, Hibi T, Miyata T, Luque JM, Nakajima K, Hattori M. Downregulation of functional Reelin receptors in projection neurons implies that primary Reelin action occurs at early/premigratory stages. J Neurosci, 29, 10653-10662 (2009)
  9. Saito K, Dubreuil V, Arai Y, Wilsch-Bruninger M, Schwudke D, Saher G, Miyata T, Breier G, Thiele C, Shevchenko A, Nave KA, Huttner WB. Ablation of cholesterol biosynthesis in neural stem cells increases their VEGF expression and angiogenesis but causes neuron apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA, 106, 8350-8355 (2009)
  10. Minobe S, Sakakibara A, Ohdachi T, Kanda R, Kimura M, Nakatani S, Tadokoro R, Ochiai W, Nishizawa Y, Mizoguchi A, Kawauchi T, Miyata T. Rac is involved in the interkinetic nuclear migration of cortical progenitor cells. Neurosci Res, 63, 294-301 (2009)
  11. Ochiai W, Nakatani S, Takahara T, Kainuma M, Masaoka M, Minobe S, Namihira M, Nakashima K, Sakakibara A, Ogawa M, Miyata T. Periventricular Notch activation and asymmetric Ngn2 and Tbr2 expression in pair-generated neocortical daughter cells. Mol Cell Neurosci, 40, 225-233 (2009)
  12. Kawaguchi A et al. Single-cell gene profiling defines differential progenitor subclasses in mammalian neurogenesis. Development 135: 3113-3124 (2008)
  13. Yoon KJ et al. Mind bomb 1-experssing intermediate progenitors generate Notch signaling to maintain radial glial cells. Neuron 58: 519-531 (2008)
  14. Sunabori T et al. Cell-cycle-specific nestin expression coordinates with morphological changes in embryonic cortical neural progenitors. J. Cell Sci. 121: 1204-1212 (2008)
  15. Sakaue-Sawano A et al. Spatio-temporal dynamics of multicellular cell cycle progression. Cell 132: 487-498 (2008)
  16. Konno D et al. Neuroepithelial progenitors undergo LGN-dependent planar divisions to maintain self-renewability during mammalian neurogenesis. Nat. Cell Biol. 10: 93-101 (2008)
  17. Miyata T et al. Twisting of neocortical progenitor cells underlies a spring-like mechanism for daughter cell migration. Curr. Biol. 17: 146-151 (2007)
  18. Tamai H et al. Pax6 transcription factor is required for the interkinetic nuclear movement of neuroepithelial cells. Genes Cells 12: 983-996 (2007)
  19. Sakakibara A et al. Mechanism of polarized protrusion formation on neuronal precursors migrating in the developing chicken cerebellum. J. Cell Sci. 119: 3583-3592 (2006)
  20. Hirai S et al. The c-Jun N-terminal kinase activator dual leucine zipper kinase regulates axon growth and neuronal migration in the developing cerebral cortex. J. Neurosci. 26: 11992-12002 (2006)
  21. Imai F et al. Inactivation of aPKCl results in the loss of adherens junctions in neuroepithelial cells without affecting neurogenesis in mouse neocortex. Development 133: 1735-1744 (2006)
  22. Naruse M et al. Induction of oligodendrocyte progenitors in dorsal forebrain by intraventricular microinjection of FGF-2. Dev. Biol. 60: 1084-1100 (2006)
  23. Kawaguchi A et al. Differential expression of Pax6 and Ngn2 between pair-generated cortical neurons. J. Neurosci. Res. 78: 784-795 (2004)
  24. Miyata T et al. Asymmetric production of surface-dividing and non-surface-dividing cortical progenitor cells. Development 131: 3133-3145 (2004)
  25. Shinozaki K et al. Absence of Cajal-Retzius cells and subplate neurons associated with defects of tangential migration from ganglionic eminence in Emx1/2 double mutant cerebral cortex. Development 129: 3479-3492 (2002)
  26. Miyata T et al. Asymmetric inheritance of radial glial fibers by cortical neurons. Neuron 31: 727-741 (2001)
  27. Kawaguchi A et al. Nestin-EGFP mice: visualization of the self-renewal and multipotency of CNS stem cells. Mol. Cell. Neurosci.17: 259-273 (2001)
  28. Nakamura Y et al. The bHLH gene Hes1 as a repressor of neuronal commitment of the CNS stem cells. J. Neurosci. 20: 283-293 (2000)
  29. Miyata T et al. NeuroD is required for differentiation of the granule cells in the cerebellum and hippocampus. Genes & Dev. 13: 1647-1652 (1999)
  30. Miyata T et al. Regulation of Purkinje cell alignment by Reelin as revealed with CR-50 antibody. J. Neurosci. 17: 3599-3609 (1997)
  31. Del Rio J et al. A role for Cajal-Retzius cells and reelin in the development of hippocampal connections. Nature 385: 70-74 (1997)
  32. Ogawa M et al. The reeler gene-associated antigen on Cajal-Retzius neurons is a crucial molecule for laminar organization of cortical neurons. Neuron 14: 899-912 (1995)

受賞

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