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高橋 雅英 Masahide Takahashi名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍病理学・教授・医学博士


専門分野

実験病理学 (がん関連遺伝子の発がんおよび形態形成における機能の研究)

略歴

1979年 3月
名古屋大学医学部卒業
1983年 3月
名古屋大学大学院医学研究科修了
1983年 4月
米国ハーバード大学医学部 ダナファーバー癌研究所 Research Fellow
1985年11月
愛知県がんセンター研究所病理学第2部研究員
1990年 4月
名古屋大学医学部病理学第二講座 助手
1991年 1月
同上 講師
1995年 6月
同上 助教授
1996年 7月
同上 教授
2000年 4月
名古屋大学大学院医学系研究科 教授
2003年 4月
同上附属神経疾患・腫瘍分子医学研究センター・センター長
2012年4月
名古屋大学大学院医学系研究科研究科長

研究課題名

癌関連遺伝子の発癌および形態形成における役割

これまでの成果と今後の展望

A. 研究目的

細胞運動は胎生期の発生をはじめ、成体においても炎症、創傷治癒、血管新生、癌の進展などの様々な生理的現象および病態形成において重要な細胞機能の一つである。われわれはAktキナーゼの下流で細胞運動を制御するアクチン結合タンパク質Girdin(Girders of actin filaments)を同定し、その機能が生後・成体における血管新生および神経新生に重要であることを示した。本年度はGirdinの新規結合分子を同定して、細胞運動を制御する新規分子メカニズムを探索した。またGirdinのファミリー分子の一つであるDaple (Dishevelled-associating protein with a highly frequency of leucine residues)に着目し、Wntシグナル伝達が制御する細胞運動においてDapleが果たす役割について生化学的手法および遺伝子改変動物を用いて検討した。

B. 研究成果

Girdinノックアウト(KO)マウスでは脳室下帯(subventricular zone; SVZ)で新生した神経芽細胞が嗅球(olfactory bulb; OB)に向かう際の細胞運動が顕著に障害されていることを以前示している。Girdin KOマウスの神経芽細胞では?-tubulinの染色で示される中心体の方向性が一定しておらず、このことはGirdinが何らかの機構で細胞極性決定機構に関与していることを示唆している。本研究ではGirdinの新たな結合タンパク質の一つとしてPar-3を同定した。Par-3はPar-6およびatypical Protein Kinase C (aPKC)とともに複合体を形成し、ショウジョウバエからほ乳類まで広く、様々な細胞の極性決定機構に関わる重要な分子である。GirdinとPar-3の結合はそれぞれのC末端ドメインと4N/2ドメインを介して直接結合し、この結合が運動中の細胞の極性決定・維持に重要であることを示した。本研究結果はGirdinの欠失による細胞運動障害の少なくとも一部は細胞極性の異常に起因するものであることを示している。

一方、Girdinと一次構造が類似しているDapleはWntシグナル伝達の重要なスキャフォールド分子であるDvlと結合することが知られている。Wntシグナル伝達にはβ-catenin依存的に転写を制御するcanonical経路とRacやRhoなどの活性化を引き起こすnon-canonical経路が存在し、Dvlはその両者の制御に重要である。これまでnon-canonical経路でRacが活性化されるメカニズムについては明らかにされていなかった。今回の研究で私達はDaple/Dvl間の結合がWnt5a刺激依存的なRacの活性化、アクチン細胞骨格のリモデリング、および細胞運動に重要であることを示した。新たに作製したDapleノックアウトマウスは発生過程では明らかな異常を示さなかったが、成体において皮膚の創傷治癒が有意に遅延することが明らかとなった。本研究結果はDapleがWntのnon-canonical経路におけるRacの活性化機構に重要であることを示すとともに、生後・成体における細胞運動現象の新たな制御因子であることを示唆するものである。

主要研究業績

  1. Natsume A, Kato T, Kinjo S, Enomoto A, Toda H, Shimato S, Ohka F, Motomura K, Kondo Y, Miyata T, Takahashi M, Wakabayashi T: Girdin maintains the stemness of glioblastoma stem cells. Oncogene, in press (2012)
  2. Kee HJ, Kim JR, Joung H, Choe N, Lee SE, Eom GH, Kim JC, Geyer SH, Jijiwa M, Kato T, Kawai K, Weninger WJ, Seo SB, Nam KI, Jeong MH, Takahashi M, Kook H: Ret finger protein inhibits muscle differentiation by modulating serum response factor and enhancer of polycomb1. Cell Death Differ, 19, 121-131 (2012)
  3. Ohgami N, Ida-Eto M, Sakashita N, Sone M, Nakashima T, Tabuchi K, Hoshino T, Shimada A, Tsuzuki T, Yamamoto M, Sobue G, Jijiwa M, Asai N, Hara A, Takahashi M, Kato M: Partial impairment of c-Ret at tyrosine 1062 accelerates age-related hearing loss in mice. Neurobiol Aging, 33, 626 e625-634 (2012)
  4. Asano E, Maeda M, Hasegawa H, Ito S, Hyodo T, Yuan H, Takahashi M, Hamaguchi M, Senga T: Role of palladin phosphorylation by extracellular signal-regulated kinase in cell migration. PLoS One, 6, e29338 (2011)
  5. Kuroda K, Yamada S, Tanaka M, Iizuka M, Yano H, Mori D, Tsuboi D, Nishioka T, Namba T, Iizuka Y, Kubota S, Nagai T, Ibi D, Wang R, Enomoto A, Isotani-Sakakibara M, Asai N, Kimura K, Kiyonari H, Abe T, Mizoguchi A, Sokabe M, Takahashi M, Yamada K, Kaibuchi K: Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse. Hum Mol Genet, 20, 4666-4683 (2011)
  6. Motegi Y, Katayama K, Sakurai F, Kato T, Yamaguchi T, Matsui H, Takahashi M, Kawabata K, Mizuguchi H: An effective gene-knockdown using multiple shRNA-expressing adenovirus vectors. J Control Release, 153, 149-153 (2011)
  7. Wang Y, Kaneko N, Asai N, Enomoto A, Isotani-Sakakibara M, Kato T, Asai M, Murakumo Y, Ota H, Hikita T, Namba T, Kuroda K, Kaibuchi K, Ming GL, Song H, Sawamoto K, Takahashi M: Girdin is an intrinsic regulator of neuroblast chain migration in the rostral migratory stream of the postnatal brain. J Neurosci, 31, 8109-8122 (2011)
  8. Miyake H, Maeda K, Asai N, Shibata R, Ichimiya H, Isotani-Sakakibara M, Yamamura Y, Kato K, Enomoto A, Takahashi M, Murohara, T: The actin-binding protein Girdin and its Akt-mediated phosphorylation regulate neointima formation after vascular injury. Circ Res, 108, 1170-1179 (2011)
  9. Saito S, Murakumo Y, Tsuzuki T, Dambara A, Kato T, Enomoto A, Asai N, Maruyama S, Matsuo S, Takahashi M: Analysis of GDNF-inducible zinc finger protein 1 expression in human diseased kidney. Human Pathol, 42, 848-858 (2011)
  10. Matsushita E, Asai N, Enomoto A, Kawamoto Y, Kato T, Mii S., Maeda K, Shibata R, Hattori S, Hagikura M, Takahashi K, Sokabe M, Murakumo Y, Murohara T, Takahashi M: Protective role of Gipie, a Girdin family protein, in endoplasmic reticulum stress responses in endothelial cell. Mol Biol Cell, 22, 736-747 (2011)
  11. Miyamoto R, Jijiwa M, Asai M, Kawai K, Ishida-Takagishi M, Mii S, Asai N, Enomoto A, Murakumo Y, Yoshimura A, Takahashi, M: Loss of Sprouty2 partially rescues renal hypoplasia and stomach hypoganglionosis but not intestinal aganglionosis in Ret Y1062F mutant mice. Dev Biol, 349, 160-168 (2011)
  12. Hagikura M, Murakumo Y, Hasegawa M, Jijiwa M, Hagiwara S, Mii S, Hagikura S, Matsukawa Y, Yoshino Y, Hattori R, Wakai K, Nakamura S, Gotoh M, Takahashi M: Correlation of pathological grade and tumor stage of urothelial carcinoma with CD109 expression. Pathol Int, 60, 735-743 (2010)
  13. Ohgami N, Ida-Eto M, Shimotake T, Sakashita N, Sone M, Nakashima T, Tabuchi K, Hoshino T, Shimada A, Tsuzuki T, Yamamoto M, Sobue G, Jijiwa M, Asai N, Hara A, Takahashi, M, Kato M: c-Ret-mediated hearing loss in mice with Hirschsprung disease. Proc Natl Acad Sci USA, 107, 13051-13056 (2010)
  14. Yamaguchi M, Suyari O, Nagai R, Takahashi M: dGirdin a new player of Akt /PKB signaling in Drosophila Melanogaster. Front Biosci, 15, 1164-1171 (2010)
  15. Weng L, Enomoto A, Ishida-Takagishi M, Asai N, Takahashi M: Girding for migratory cues: Role of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis. Cancer Sci, 101, 836-842 (2010)
  16. Kurotsuchi A, Murakumo Y, Jijiwa M, Kurokawa K, Itoh Y, Kodama Y, Kato T, Enomoto A, Asai N, Terasaki H, Takahashi M: Analysis of DOK-6 function in downstream signaling of RET in human neuroblastoma cells. Cancer Sci, 101, 1147-1155 (2010)
  17. Kato M, Takeda K, Hossain K, Thang ND, Kaneko Y, Kumasaka M, Yamanoshita O, Uemura N, Takahashi M, Ohgami N, Kawamoto Y: A redox-linked novel pathway for arsenic-mediated RET tyrosine kinase activation. J Cell Biochem, 110, 399-407 (2010)
  18. Hagiwara S, Murakumo Y, Mii S, Shigetomi T, Yamamoto N, Furue H, Ueda M, Takahashi M: Processing of CD109 by furin and its role in the regulation of TGF-beta signaling. Oncogene, 29, 2181-2191 (2010)
  19. Ohshima Y, Yajima I, Kumasaka MY, Yanagishita T, Watanabe D, Takahashi M, Inoue Y, Ihn H, Matsumoto Y, Kato M: CD109 expression levels in malignant melanoma. J Dermatol Sci, 57, 140-142 (2010)
  20. Kumasaka MY, Yajima I, Hossain K, Iida M, Tsuzuki T, Ohno T, Takahashi M, Yanagisawa M, Kato M: A novel mouse model for de novo Melanoma. Cancer Res, 70, 24-29 (2010)
  21. Hagiwara S et al., Processing of CD109 by furin and its role in the regulation of TGF-beta signaling. Oncogene, in press (2010)
  22. Enomoto A et al., Roles of Disrupted-in-Schizophrenia 1-interacting protein Girdin in postnatal development of the dentate gyrus. Neuron, 63, 774-787 (2009)
  23. Lu B et al., Etv4 and Etv5 are required downstream of GDNF and Ret for kidney branching morphogenesis. Nature Genet, 41, 1295-1302 (2009)
  24. Kitamura T et al. Regulation of VEGF-mediated angiogenesis by the Akt/PKB substrate Girdin. Nature Cell Biol, 10, 329-337 (2008)
  25. Jiang P et al. An actin-binding protein Girdin regulates the motility of breast cancer cells. Cancer Res, 68, 1310-1318 (2008)
  26. Asai N et al. Targeted mutation of serine 697 in the Ret tyrosine kinase causes migration defect of enteric neural crest cells. Development, 133, 4507-4516 (2006)
  27. Uchida M et al. Dok-4 regulates GDNF-dependent neurite outgrowth through downstream activation of Rap1 and mitogen-activated protein kinase. J Cell Sci, 119, 3067-3077 (2006)
  28. Enomoto A et al. Akt/PKB regulates actin organization and cell motility via Girdin/APE. Dev Cell, 9, 389-402 (2005)
  29. Morinaga T et al. GDNF-inducible zinc finger protein 1 is a sequence-specific transcriptional repressor that binds to the HOXA10 gene regulatory region. Nucleic Acids Res, 33, 4191-4201 (2005)
  30. Jijiwa M et al. A targeting mutation of tyrosine 1062 in Ret causes a marked decrease of enteric neurons and renal hypoplasia. Mol Cell Biol, 24, 8026-8036 (2004)
  31. Hashimoto M et al. Expression of CD109 in human cancer. Oncogene, 23, 3716-3720 (2004)
  32. Fukuda T et al. Novel mechanism of regulation of Rac activity and lamellipodia formation by RET tyrosine kinase. J Biol Chem, 277, 19114-19121 (2002)
  33. Iwashita T et al. Functional analysis of RET with Hirschsprung’s mutations affecting its kinase domain. Gastroenterology, 121, 24-33 (2001)
  34. Takahashi M et al. The GDNF/RET signaling pathway and human diseases. Cysokine & Growth Factor Reviews, 12, 361-373 (2001)
  35. Kawai K et al. Tissue-specific carcinogenesis in transgenic mice expressing the RET proto-oncogene with a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation. Cancer Res, 60, 5254-5260 (2000)
  36. Ito S et al. Biological properties of Ret with cysteine mutations correlate with multiple endocrine neoplasia type 2A, familial medullary carcinoma, and Hirschsprung’s disease phenotype. Cancer Res, 57, 2870-2872 (1997)
  37. Klein RD et al. A GPI-linked protein that interacts with Ret to form a candidate neurturin receptor. Nature, 387, 717-721 (1997)
  38. Treanor JJS et al. Characterization of a multicomponent receptor for GDNF. Nature, 382, 80-83 (1996)
  39. Asai N et al. Mechanism of activation of the ret proto-oncogene by multiple endocrine neoplasia 2A mutations. Mol Cell Biol, 15, 1613-1619 (1995)
  40. Iwamoto T et al. Aberrant melanogenesis and melanocytic tumor development in transgenic mice that carry a metallothionein/ret fusion gene. EMBO J, 10, 3167-3175 (1991)
  41. Takahashi M et al. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell, 42, 581-588 (1985)

受賞

1990年 日本癌学会奨励賞   (日本癌学会)
1993年 日本病理学会学術研究賞(日本病理学会)
2001年 日本病理学賞     (日本病理学会)
2006年 読売東海医学賞    (読売新聞社)

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