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祖父江 元 Gen Sobue名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学・教授・医学博士


専門分野

神経内科学

略歴

1975年 3月
名古屋大学医学部卒業
1975年 4月
名古屋第一赤十字病院臨床研修医
1981年 3月
名古屋大学大学院 医学研究科修了
1981年 4月
名古屋大学医学部医員(第一内科)
1981年 10月
愛知医科大学第四内科講師
1982年 7月
米国ペンシルベニア大学留学 Research fellow, Dept. of Neurology
1991年 2月
愛知医科大学第四内科助教授
1995年 4月
名古屋大学医学部神経内科教授
2000年 4月
名古屋大学大学院医学系研究科教授

研究課題名

神経変性疾患の病態解明と治療法開発

これまでの成果と今後の展望

神経変性疾患の克服は、21世紀における医学上の最も重要な課題の一つである。これまで、神経変性疾患の治療においては、中枢神経において不足している物質を補うという補充療法(例えばパーキンソン病におけるL-dopa療法)が主流であった。しかし、このような治療法は神経変性そのものを抑止するわけではなく、その効果には限界がある。これまで我々は運動ニューロン疾患研究を通じて、神経変性そのものを抑止する分子病態に基づいた治療法の開発にチャレンジしてきた。

筋萎縮性側索硬化症(ALS)および球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は、成人発症の運動ニューロン疾患であり、神経変性疾患を代表する疾患である。これまで我々は、これらの難病の病態を解明し、治療法を開発することを目的に、研究を推進してきた。

SBMAは、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子第1エクソン内に存在するポリグルタミンをコードするCAG三塩基の繰り返し配列が異常延長することに起因する。我々は、変異ARがリガンドであるテストステロン依存性に核に集積することが、神経変性にとって重要であることを明らかにした。異常延長ポリグルタミンを有する全長ヒトARを持つトランスジェニックマウスモデルを開発したところ、表現型に性差があることを見いだした。そこで、睾丸からのテストステロン放出を抑えるLHRHアゴニストであるリュープロレリンの投与や除睾術を行ったところ、SBMAマウスの神経・筋表現型が可逆的に改善することが明らかとなった。これらの治療法によって、変異ARの核内集積が阻害され、雄トランスジェニックマウスにおける運動機能障害が改善する。

これらの知見は、現在、トランスレーショナルリサーチによって、ヒトSBMAに対する病態抑止療法の開発へと展開してきている。第2相臨床試験の結果では、リュープロレリンは陰嚢皮膚における変異ARの核内集積を抑制、血清CKレベルを減少させ、SBMA患者の運動機能の進行を抑制することが示されている。

さらに、我々はSBMAに対する他のいくつかの分子標的治療の開発にも成功してきた。強力なHsp90阻害剤である17-allylamino geldanamycin (17-AAG)が、変異ARをプロテアソームにより分解し、SBMAマウスの運動機能障害を劇的に改善させることを示した。興味深いことに、我々がこれまで同定してきた多くの治療標的分子はがんの病態分子でもあり、リュープロレリンや17-AAGは抗がん剤として知られている。

このように、我々はこの分野において大きな成功を収め、ヒト神経変性疾患に対する分子標的治療の実現は手の届くところまで来ている。

一方、我々は、SBMAよりもさらに重篤なALSの病態解明にも大きく貢献してきた。遺伝子発現解析により、E3ユビキチンリガーゼ活性を持つALS新規病態関連分子“dorfin”をクローニングすることに成功した。興味深いことに、dorfinは孤発性ALS患者やALSモデルマウス運動ニューロン内のユビキチン化神経細胞封入体に局在し、かつ過剰発現を示していた。我々は、ALS病態におけるdorfinの細胞保護作用を、その基質のユビキチン化および分解により明らかにした。

さらに、マイクロアレイとレーザーマイクロダイセクション技術の組み合わせによって、孤発性ALS運動ニューロンに特異的な遺伝子発現プロファイリングに成功した。この結果に基づき、病態初期の遺伝子発現変化を培養細胞および動物に再現する孤発性ALSのモデル開発を進めており、グローバルCOE期間に孤発性ALSの病態解明と治療法開発に大きな進展をもたらしたいと考えている。

主要研究業績

  1. Sone J, Tanaka F, Koike H, Inukai A, Katsuno M, Yoshida M, Watanabe H and Sobue G: Skin biopsy is useful for the antemortem diagnosis of neuronal intranuclear inclusion disease. Neurology, 76, 1372-1376 (2011)
  2. Senda J, Kato S, Kaga T, Ito M, Atsuta N, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Naganawa S and Sobue G: Progressive and widespread brain damage in ALS: MRI voxel-based morphometry and diffusion tensor imaging study. Amyotroph Lateral Scler, 12, 59-69 (2011)
  3. Miyazaki Y, Koike H, Ito M, Atsuta N, Watanabe H, Katsuno M, Kusunoki S and Sobue G: Acute superficial sensory neuropathy with generalized anhidrosis, anosmia, and ageusia. Muscle Nerve, 43, 286-288 (2011)
  4. Katsuno M, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Tanaka F and Sobue G: Transforming growth factor-beta signaling in motor neuron diseases. Curr Mol Med, 11, 48-56 (2011)
  5. Iida A, Takahashi A, Deng M, Zhang Y, Wang J, Atsuta N, Tanaka F, Kamei T, Sano M, Oshima S, Tokuda T, Morita M, Akimoto C, Nakajima M, Kubo M, Kamatani N, Nakano I, Sobue G, Nakamura Y, Fan D and Ikegawa S: Replication analysis of SNPs on 9p21.2 and 19p13.3 with amyotrophic lateral sclerosis in East Asians. Neurobiol Aging, 32, 757 e713-754 (2011)
  6. Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Uchida K, Hama T, Hara T, Niimi Y, Ito M, Ohno K and Sobue G: Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine correlate with hallucinations rather than motor symptoms in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 17, 46-49 (2011)
  7. Hashizume A, Koike H, Kawagashira Y, Banno H, Suzuki K, Ito M, Katsuno M, Watanabe H, Tanaka F, Naganawa S, Kaneko R, Ishii A and Sobue G: Central nervous system involvement in n-hexane polyneuropathy demonstrated by MRI and proton MR spectroscopy. Clin Neurol Neurosurg, (2011)
  8. Banno H, Katsuno M, Suzuki K and Sobue G: Dutasteride for spinal and bulbar muscular atrophy. Lancet Neurol, 10, 113-115 (2011)
  9. Yamashita F, Hirayama M, Nakamura T, Takamori M, Hori N, Uchida K, Hama T and Sobue G: Pupillary autonomic dysfunction in multiple system atrophy and Parkinson's disease: an assessment by eye-drop tests. Clin Auton Res, 20, 191-197 (2010)
  10. Watanabe H, Ito M, Fukatsu H, Senda J, Atsuta N, Kaga T, Kato S, Katsuno M, Tanaka F, Hirayama M, Naganawa S and Sobue G: Putaminal magnetic resonance imaging features at various magnetic field strengths in multiple system atrophy. Mov Disord, 25, 1916-1923 (2010)
  11. Ukai K, Matsuo K, Nakamura R, Sobue G, Kosaka K, Shibayama H, Iritani S, Ishihara R and Ozaki N: A case of dementia with Lewy bodies that temporarily showed symptoms similar to Creutzfeldt-Jakob disease. Psychogeriatrics, 10, 201-205 (2010)
  12. Tomita M, Watanabe H, Morozumi S, Kawagashira Y, Iijima M, Nakamura T, Katsuno M, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Kusunoki S and Sobue G: Pyramidal tract involvement in Guillain-Barre syndrome associated with anti-GM1 antibody. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 81, 583-585 (2010)
  13. Takazawa T, Ikeda K, Hirayama T, Kawabe K, Nakamura Y, Ito H, Kano O, Yoshii Y, Tanaka F, Sobue G and Iwasaki Y: Familial amyotrophic lateral sclerosis with a novel G85S mutation of superoxide dismutase 1 gene: clinical features of lower motor neuron disease. Intern Med, 49, 183-186 (2010)
  14. Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F and Sobue G: The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 81, 567-571 (2010)
  15. Sone J, Niwa J, Kawai K, Ishigaki S, Yamada S, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M and Sobue G: Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci Res, 88, 123-135 (2010)

  16. Senda J, Ito M, Atsuta N, Watanabe H, Hattori N, Kawai H and Sobue G: Paradoxical brain embolism induced by Mycoplasma pneumoniae infection with deep venous thrombus. Intern Med, 49, 2003-2005 (2010)
  17. Ohgami N, Ida-Eto M, Shimotake T, Sakashita N, Sone M, Nakashima T, Tabuchi K, Hoshino T, Shimada A, Tsuzuki T, Yamamoto M, Sobue G, Jijiwa M, Asai N, Hara A, Takahashi M and Kato M: c-Ret-mediated hearing loss in mice with Hirschsprung disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 107, 13051-13056 (2010)
  18. Nakamura T, Hirayama M, Yamashita F, Uchida K, Hama T, Watanabe H and Sobue G: Lowered cardiac sympathetic nerve performance in response to exercise in Parkinson's disease. Mov Disord, 25, 1183-1189 (2010)
  19. Mo K, Razak Z, Rao P, Yu Z, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Lieberman AP, Westwood JT and Monks DA: Microarray analysis of gene expression by skeletal muscle of three mouse models of Kennedy disease/spinal bulbar muscular atrophy. PLoS One, 5, e12922 (2010)
  20. Matsuda M, Hoshino T, Yamashita Y, Tanaka K, Maji D, Sato K, Adachi H, Sobue G, Ihn H, Funasaka Y and Mizushima T: Prevention of UVB radiation-induced epidermal damage by expression of heat shock protein 70. J Biol Chem, 285, 5848-5858 (2010)
  21. Koike H and Sobue G: Expanding the concept of inflammatory neuropathies. Brain, 133, 2848-2851 (2010)
  22. Koike H, Koyano S, Morozumi S, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Hattori N, Vernino S and Sobue G: Slowly progressive autonomic neuropathy with antiganglionic acetylcholine receptor antibody. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 81, 586-587 (2010)
  23. Koike H, Kiuchi T, Iijima M, Ueda M, Ando Y, Morozumi S, Tomita M, Kawagashira Y, Watanabe H, Katsuno M, Shimoyama Y, Okazaki Y, Kamei H and Sobue G: Systemic but asymptomatic transthyretin amyloidosis 8 years after domino liver transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2010)
  24. Koike H, Atsuta N, Adachi H, Iijima M, Katsuno M, Yasuda T, Fukada Y, Yasui K, Nakashima K, Horiuchi M, Shiomi K, Fukui K, Takashima S, Morita Y, Kuniyoshi K, Hasegawa Y, Toribe Y, Kajiura M, Takeshita S, Mukai E and Sobue G: Clinicopathological features of acute autonomic and sensory neuropathy. Brain, 133, 2881-2896 (2010)
  25. Kawagashira Y, Watanabe H, Morozumi S, Iijima I, Koike H, Hattori N and Sobue G: Differential response to intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy among multifocal and polyneuropathy types of painful diabetic neuropathy. J Clin Neurosci, 17, 1003-1008 (2010)
  26. Kawagashira Y, Kondo N, Atsuta N, Iijima M, Koike H, Katsuno M, Tanaka F, Kusunoki S and Sobue G: IgM MGUS anti-MAG neuropathy with predominant muscle weakness and extensive muscle atrophy. Muscle Nerve, 42, 433-435 (2010)
  27. Kawagashira Y, Koike H, Tomita M, Morozumi S, Iijima M, Nakamura T, Katsuno M, Tanaka F and Sobue G: Morphological progression of myelin abnormalities in IgM-monoclonal gammopathy of undetermined significance anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. J Neuropathol Exp Neurol, 69, 1143-1157 (2010)
  28. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F and Sobue G: Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 9, 875-884 (2010)
  29. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F and Sobue G: Clinical features and molecular mechanisms of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). Adv Exp Med Biol, 685, 64-74 (2010)
  30. Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F and Sobue G: Disrupted transforming growth factor-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. J Neurosci, 30, 5702-5712 (2010)
  31. Kato T, Emi M, Sato H, Arawaka S, Wada M, Kawanami T, Katagiri T, Tsuburaya K, Toyoshima I, Tanaka F, Sobue G and Matsubara K: Segmental copy-number gain within the region of isopentenyl diphosphate isomerase genes in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun, 402, 438-442 (2010)
  32. Katada E, Nakamura T, Watanabe H, Matsukawa N, Ojika K and Sobue G: [Lambert-Eaton myasthenic syndrome associated with pulmonary squamous cell carcinoma and circulating anti-P/Q-type voltage-gated calcium channel antibody]. Rinsho Shinkeigaku, 50, 17-19 (2010)
  33. Hoshino T, Matsuda M, Yamashita Y, Takehara M, Fukuya M, Mineda K, Maji D, Ihn H, Adachi H, Sobue G, Funasaka Y and Mizushima T: Suppression of melanin production by expression of HSP70. J Biol Chem, 285, 13254-13263 (2010)
  34. Collins MP, Dyck PJ, Gronseth GS, Guillevin L, Hadden RD, Heuss D, Leger JM, Notermans NC, Pollard JD, Said G, Sobue G, Vrancken AF and Kissel JT: Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. J Peripher Nerv Syst, 15, 176-184 (2010)
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  53. Tanaka F et al. Tissue-specific somatic mosaicism in spinal and bulbar muscular atrophy is dependent on CAG-repeat length and Androgen receptor-gene expression level. Am J Hum Genet, 65: 966-973 (1999)
  54. Inoue H et al. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabates mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrome). Nature Genet, 20: 143-148 (1998)
  55. Kawakami H et al. Unique features of the CAG repeats in Machado-Joseph disease. Nature Genet, 9: 344-345 (1995)
  56. Sobue G et al. Schwann cell galactocerebroside induced by derivatives of adenosine 3’, 5’- monophosphate. Science, 224: 72-74 (1984)

受賞

時実利彦記念賞 2005年
中日文化賞 2007年

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