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稲垣 昌樹 Masaki Inagaki名古屋大学大学院医学系研究科細胞腫瘍学・客員教授


専門分野

細胞生物学 (細胞骨格・細胞周期)

略歴

1982年 3月
三重大学医学部卒業
1982年 4月
三重大学医学部博士課程入学
1985年10月
日本学術振興会特別研究員
1986年 3月
三重大学医学部博士課程卒業
1986年 7月
日本学術振興会特別研究員を辞退
愛知県がんセンター研究所・研究員
1991年 4月
愛知県がんセンター研究所・主任研究員
1992年 4月
東京都老人総合研究所・神経生理部門・部門長
1997年 4月
愛知県がんセンター研究所・生化学部/発がん制御研究部・部長
2007年 4月
名古屋大学医学系研究科機能構築医学専攻細胞腫瘍学講座客員教授兼任

研究課題名

悪性腫瘍の病態解明

これまでの成果と今後の展望

1987年、中間径フィラメント(IF)のひとつであるビメンチンがAキナーゼによってリン酸化されると、ビメンチンフィラメントの脱重合を引き起こすことを世界で初めて示した(Nature, 1987)。この発見は、「IFは非常に安定な不溶性の構造物である」という当時の定説を覆し、「IFの構築は蛋白質リン酸化酵素(キナーゼ)によるリン酸化によって極めてダイナミックに制御される」ということを明らかにした点で非常に独創的で先駆的なものであった。次に、すでに決定していたIF蛋白質のセリン(Ser)及びスレオニン(Thr)のリン酸化部位を特異的に認識できる抗体ができれば、リン酸化シグナル伝達の研究に非常に有用ではないかと発想し、1990年、ついに世界に先駆けて、部位特異的抗リン酸化ペプチド抗体の作製に成功した。この後、それらの抗体を用いて、IF蛋白質が細胞分裂時に種々のリン酸化を受けていることを見出した。1998年、Rho-キナーゼ及びAurora-Bが、IF蛋白質の細胞質分裂時の分断に必須であることを報告し、1999年には、ヒストンH3のSer28がAurora-Bによってリン酸化されること、そして2004年には、Aurora-BのThr232の自己リン酸化がその活性化に必須であることを示した。2005年には、Cdk1によってリン酸化されたビメンチンがPlk1と結合してPlk1を活性化し、Plk1によるビメンチンのSer82のリン酸化を引き起こすことを明らかにした。また、Cdk1によるINCENPのThr388のリン酸化反応が、分裂前期から中期にかけてのPlk1の動原体局在と、分裂中期から後期への進行に重要な役割を担っていることを示した(Nature Cell Biology, 2006)。さらに最近では、DNA障害および複製チェックポイントにおけるChk1キナーゼの機能についての研究も進めており、分裂期におけるChk1のSer301のリン酸化がChk1の核外移行に関与していることを見出している。

これらの経過で、私共が世界で初めて開発した部位特異的抗リン酸化ペプチド抗体は、蛋白質の部位特異的リン酸化状態を特異的に検出することができ、細胞内リン酸化シグナル研究、細胞周期研究、がん研究などに革新的進歩をもたらしている(Nature Protocols, 2007)。

グローバルCOEプログラムにおいては、がん細胞の大きな特徴である「転移・浸潤」および「染色体の不安定性」の機構を明らかにすることを目的とする。(1)「転移・浸潤」については、細胞骨格や細胞接着の異常が深く関係していると言われており、現在、中間径フィラメントの一種であるケラチンに結合する分子として新規分子トリコプレインやアルバトロスを同定し、これらの分子が細胞間接着や中心体機能に重要な役割を担っていることを明らかにした。今後は、これらの分子やケラチンに結合する新たな機能性分子を同定し、一連の分子群の詳細な機能解析から、「転移・浸潤」の機構について解析していく予定である。(2)「染色体の不安定性」については、細胞周期の観点から解析を進めている。「染色体の不安定性」は、DNA複製障害またはDNA損傷に対するチェックポイント機構の破綻や染色体を分配する過程の分裂期での異常が要因と言われている。そのため、チェックポイント機構の中心分子であるChk1や各分裂期キナーゼ群について抗リン酸化ペプチド抗体を駆使することで、これらの分子の機能やキナーゼ間のクロストークを明らかにし、「染色体の不安定性」を分子レベルで解明していく予定である。

主要研究業績

  1. Sugimoto M et al. The keratin-binding protein Albatross regulates polarization of epithelial cells. J. Cell Biol. in press (2008)
  2. Li ZF et al. Non-pathogenic protein aggregates in skeletal muscle in MLF1 transgenic mice. J. Neurol. Sci. 264: 77-86 (2008)
  3. Toyo-oka K et al. Protein phosphatase 4 catalytic subunit regulates Cdk1 activity and microtubule organization via NDEL1 dephosphorylation. J. Cell Biol. 180: 1133-1147 (2008)
  4. Izawa I et al. Palmitoylation of ERBIN is required for its plasma membrane localization. Genes Cells 13: 691-701 (2008)
  5. Lin YM et al. eIF3k regulates apoptosis in epithelial cells by releasing caspase 3 from keratin-containing inclusions. J. Cell Sci. 121: 2382-2393 (2008)
  6. Goto H et al. Production of a site- and phosphorylation state-specific antibody. Nature Protocols 2: 2574-2581 (2007)
  7. Goto H et al. Complex formation of Plk1 and INCENP required for Metaphase-anaphase transition. Nature Cell Biol. 8: 180-187 (2006)
  8. Yamaguchi T et al. Phosphorylation by Cdk1 induces Plk1-mediated vimentin phosphorylation during mitosis. J. Cell Biol. 171: 431-436 (2005)
  9. Ivaska J et al. PKCepsilon-mediated phosphorylation of vimentin controls integrin recycling and motility. EMBO J. 24: 3834-3845 (2005)
  10. Minoshima Y et al. Aurora B Phosphorylates MgcRacGAP and Induces PhoGAP Activity during M Phase : Identification of a RhoGAP Indispensable for Cytokinesis. Dev. Cell 4: 549-560 (2003)
  11. Inada H et al. Keratin attenuates tumor necrosis factor-induced cytotoxicity through association with TRADD. J. Cell Biol. 155: 415-425 (2001)
  12. Hirota T et al. Zyxin, a regulator of actin filament assembly, targets the mitotic apparatus by interacting with h-warts/LATS1 tumor suppressor. J Cell Biol. 149: 1073-1086 (2000)
  13. Kawano Y et al. Phosphorylation of myosin-binding subunit (MBS) of myosin phosphatase by Rho-kinase in vivo. J. Cell Biol. 147: 1023-1038 (1999)
  14. Yasui Y et al. Roles of Rho-associated kinase in cytokinesis; Mutations in Rho-associated kinase phosphorylation sites impair cytokinetic segregation of glial filaments. J. Cell Biol. 143: 1249-1258 (1998)
  15. Sekimata M et al. Detection of protein kinase activity specifically activated at metaphase-anaphase transition. J. Cell Biol. 132: 635-641 (1996)
  16. Ogawara M et al. Differential targeting of protein kinase C and CaM kinase II signalings to vimentin J. Cell Biol. 131: 1055-1066 (1995)
  17. Matsuoka Y et al. Two different protein kinases act on a different time schedule as glial filament kinase during mitosis. EMBO J. 11: 2895-2902 (1992)
  18. Fukami K et al. Requirement of phosphatidylinositol 4.5-bisphosphate for α-actinin function. Nature 359: 150-152 (1992)
  19. Nishizawa K et al. Specific localization of phospho-intermediate filament protein in the constricted area of dividing cells. J. Biol. Chem. 266: 3074-3079 (1991)
  20. Okamoto T et al. Identification of Gs activator region of the β2-adrenergic receptor that is autoregulated via PKA-dependent phosphorylation. Cell 67: 723-730 (1991)
  21. Ohno S et al.Tissue-specific expression of three distinct types of rabbit protein kinase C. Nature 325: 161-166 (1987)
  22. Inagaki M et al. Site-specific phosphorylation induces disassembly of vimentin filaments in vitro. Nature 328: 649-652 (1987)

受賞

1987年 三重医学会賞 「Biopharmacological study of protein kinase C」
1994年 日本癌学会奨励賞 「がん細胞骨格異常に果たす蛋白質リン酸化の意義」
2001年 井上学術賞 「抗リン酸化ペプチド抗体の概念と作製法の樹立及びその応用研究」

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